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免疫性血小板减少症（ITP） 是一种以孤立性血小板减少为特征的自身免疫性疾病，出血风险增加，生活质量受损。初始治疗（糖皮质激素、静脉免疫球蛋白等）虽可快速升血小板，但持久缓解少见，长期应用糖皮质激素还存在毒性、耐受性等问题。

巴瑞替尼（Baricitinib） 是一种选择性、可逆的 JAK1/JAK2 抑制剂，可抑制先天性和适应性免疫反应中多条细胞因子信号通路，已在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和斑秃中证实安全有效。既往单臂初步研究显示，巴瑞替尼对激素耐药或复发的 ITP 患者有效。达那唑（Danazol） 是一种弱雄激素，是 ITP 指南推荐的后续治疗药物之一，但单药治疗难治性 ITP 的持久缓解难以实现。

学者假设，低剂量巴瑞替尼联合达那唑可在最大化疗效的同时减少不良反应，并通过随机、对照2期研究验证了其安全性和有效性。研究近日发表于《Nature Communications》，共同通讯作者为北京大学人民黄晓军院士和张晓辉教授。

研究方法

研究设计与患者

研究地点：中国10家三级医疗中心

纳入标准：成人原发ITP，对糖皮质激素及至少一种推荐后续治疗失败者

排除标准：继发性ITP、恶性肿瘤、妊娠/哺乳、近期严重感染或血栓事件、特定实验室异常等

随机化：1:1比例，采用中央交互式网络系统分组，区组大小为4

盲法：患者和负责治疗的医生知晓分组，但负责入组和数据分析的研究者设盲

治疗方案

联合组：巴瑞替尼 2 mg/日 + 达那唑 200 mg 每日两次

单药组：达那唑 200 mg 每日两次

治疗周期：6个月

允许的合并用药：口服激素（<20 mg/日泼尼松等效）、口服TPO-RA、口服免疫抑制剂

疗效终点

主要终点：6个月持久缓解率（DR）——血小板计数≥30×10⁹/L且较基线翻倍、无出血、无需挽救治疗，从首次缓解维持至6个月随访

次要终点：

• 总缓解率（OR）、完全缓解率（CR）、初始缓解率（第4周）、持续血小板反应（SR，定义为第19–26周中≥6次访视血小板≥50×10⁹/L且较基线升高≥20×10⁹/L）

• 至缓解时间、峰值血小板计数、缓解持续时间、挽救药物使用频率、ITP-PAQ生活质量量表

安全性评估

按CTCAE 5.0版报告和分级不良事件

出血严重程度按WHO出血量表记录

生物标志物分析

在基线（治疗前）采集联合组17例患者和11例健康对照的血清样本

检测IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α浓度

并在治疗应答者中（第12–24周间）再次检测，观察治疗后变化

研究结果

患者基线特征

筛选 312 例，入组 216 例，每组 108 例

中位ITP病程：联合组28个月，单药组30个月

既往接受≥4种治疗的比例：联合组53.7%，单药组59.3%

既往使用TPO-RA：联合组75.0%，单药组83.3%；既往利妥昔单抗：联合组44.4%，单药组52.8%

脾切除史：联合组17.6%，单药组16.7%

基线合并用药：联合组 31.5%，单药组 30.6%

疗效结果（意向治疗人群）

其他疗效指标

• 缓解者峰值血小板计数中位数：联合组 108×10⁹/L vs. 单药组 57.5×10⁹/L（P<0.001）

• 至缓解中位时间：联合组 14 天 vs. 单药组 31 天（P<0.001）

• 缓解持续中位时间：联合组 164 天 vs. 单药组 107 天（P<0.001）

• 需挽救用药：联合组 23.1% vs. 单药组 37.0%

合并用药减停情况

联合组应答者中，24例有基线合并用药，22例（91.7%）成功减停或停用（其中激素15/16例）

单药组应答者中，14例有基线合并用药，7例（50%）成功减停或停用（其中激素4/9例）

生活质量（ITP-PAQ）

联合组在全部10个量表维度均有显著改善（P<0.001），其中症状、心理、总体生活质量和女性生殖健康评分的改善达到或超过最小重要差异（MID）阈值

单药组未见任何维度的临床有意义改善

安全性结果

达那唑组 3 例随机后撤回知情同意，安全性分析集 213 例（联合组 108 例，单药组 105 例）

严重AE详情：

• 联合组1例3级肺部感染（细菌性肺炎），停药并住院后恢复

• 单药组1例3级肝酶升高（ALT>5×ULN，AST>3×ULN），停药后5周恢复正常

未观察到严重低丙种球蛋白血症、主要心血管不良事件、血栓事件、胃肠穿孔或癌症

生物标志物结果

ITP患者基线时IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-α水平显著高于健康对照

联合组应答者（n=7）中，上述5种细胞因子水平在治疗后均显著下降

应答者基线IL-6和IFN-α水平显著高于非应答者（提示潜在预测标志物）

总结

疗效显著：低剂量巴瑞替尼（2 mg/日）联合达那唑可显著提高难治性 ITP 患者的 6 个月持久缓解率（45.4% vs. 20.4%），并在完全缓解、总体缓解、初始缓解、持续血小板反应、血小板峰值、缓解速度及缓解持续时间等方面均显著优于达那唑单药。

安全性可控：两组不良事件发生率相近，联合组感染事件略多但严重感染罕见，未出现心血管血栓事件、恶性肿瘤或严重低丙种球蛋白血症。

生活质量改善：联合治疗可显著改善患者的症状、心理状态及总体生活质量。

机制提示：巴瑞替尼可能通过抑制促炎细胞因子信号通路发挥免疫调节作用，基线 IL-6 和 IFN-α 水平可能具有预测治疗反应的潜力。

参考文献

Zhao, P., An, ZY., Fu, HX. et al. Low-dose baricitinib plus danazol in primary immune thrombocytopenia: a randomized, controlled phase 2 trial. Nat Commun 17, 9102 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-75344-7

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