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MYD88突变在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的频率和临床意义存在显著地理异质性，西方队列报道低（0.5-3%），亚洲队列报道高（10-28%）。且早期研究对MYD88突变的预后意义结论矛盾。因此国内学者开展研究，通过大型多中心CLL队列（n=1081）阐明了MYD88突变CLL的临床行为及其在靶向治疗时代的意义。研究近日发表于《Leukemia》，共同通讯作者为中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授和南昌大学第一附属医院李菲教授。

 

 

 

研究结果

 

患者与突变特征

 

队列：中国多中心1081例CLL患者。

 

MYD88突变频率：12.9%（139例），远高于西方系列。

 

突变谱特征：

 

• 非L265P突变占优势（60%），与西方L265P主导（66-71%）形成鲜明对比。

 

•  热点突变分布：

 

L265P：39.7%（58/146）

 

V217F：33.6%（49/146）

 

S219C：10.3%（15/146）

 

M232T：7.5%（11/146）

 

• 5例患者携带多个MYD88变体。

 

A.MYD88变异的频率（139例患者中的146个变异）。B.MYD88变体在蛋白结构域中的位置。C.测序亚组中 MYD88突变与MYD88野生型CLL的复发性基因突变频率

 

临床与生物学特征（MYD88突变型 vs 野生型）

 

 

关键发现：

 

• MYD88突变型CLL高度富集IGHV突变，几乎均为低危遗传学背景。

 

• 常伴非IgM型单克隆丙种球蛋白病，与华氏巨球蛋白血症（经典IgM型）不同。

 

• 免疫表型更不典型（FMC7/CD79b/CD22表达更低、CD43/CD38表达更低）。

 

• 共突变谱：TP53、ATM、NOTCH1突变频率显著降低，而IGL5突变富集。

 

• IGHV使用偏倚：富集IGHV3-23、IGHV3-7、IGHV3-74。

 

• 无主要BCR刻板型，但存在次要刻板型，提示抗原驱动选择仍存在但通过不同抗原库。

 

预后影响

 

治疗前间隔：MYD88突变型 vs 野生型：43个月 vs 19个月（P<0.001）

 

无进展生存期和总生存期：突变型均显著优于野生型。

 

5年OS率：MYD88突变型 > 90%。

 

独立于IGHV状态：

 

• 在IGHV突变亚组内，MYD88突变型仍比IGHV突变/MYD88野生型具有更长的TTFT和更优的生存。

 

• 仅在IGHV突变背景下MYD88突变才展现保护效应；若同时为IGHV未突变，则预后差，与IGHV未突变/野生型类似。

 

不同MYD88变体亚型之间的差异

 

 

关键发现：

 

• L265P变体治疗需求更早（TTFT短于非L265P），但长期预后同样良好。

 

•  V217F和S219C具有更高的单克隆丙种球蛋白病率（IgG型为主）和更长的无治疗生存期。

 

•  本研究中不同MYD88亚型间IGHV突变率无显著差异（P=0.313），与西方非L265P仅为“过客变异”的结论不同。提示亚洲CLL中非L265P变体同样具有生物学相关性。

 

对一线治疗的反应（仅限于IGHV突变患者）

 

在MYD88野生型/IGHV突变患者中：BTKi治疗组PFS/OS 优于单纯化疗，但与化学免疫治疗无显著差异（与既往研究一致）。

 

在MYD88突变型/IGHV突变患者中：无论接受BTKi、化学免疫治疗还是单纯化疗，PFS和OS均无显著差异（P=0.765和0.787），且所有结局均极佳。提示MYD88突变型CLL是一种极度惰性疾病，对任何治疗方式均反应良好，可能不需要持续靶向治疗即可获得长期控制。

 

在MYD88 L265P亚组中：BTKi vs 非BTKi治疗，PFS（152个月 vs 132个月，P=0.409）和OS均无显著差异（样本量较小）。

A，B.接受 BTK抑制剂(BTKi)、化学免疫疗法(CIT)或单独化疗(Chemo)治疗的 MYD88野生型T/IGHV突变患者的(PFS和OS。C、D.接受BTKi、CIT或化疗的 MYD88突变/IGHV突变患者的PFS和 OS

总结

 

MYD88突变型CLL是独特的临床亚型：具有惰性病程、极佳预后，几乎全部为IGHV突变且低危遗传学背景。

 

非L265P突变在中国CLL中占主导且具有生物学意义：不同于西方队列，非L265P变体并非“过客”，同样与高IGHV突变率和良好预后相关。

 

MYD88突变是独立于IGHV状态的阳性预后标志物，尤其在IGHV突变背景下提供额外保护。

 

无论采用何种一线治疗（BTKi、化学免疫治疗、化疗），MYD88突变型CLL结局均极佳且无显著差异，提示该亚群可能无需强效持续靶向治疗，可考虑化学免疫治疗以避免长期BTKi毒性和经济负担。

 

MYD88状态应纳入预后分层模型，指导CLL个体化治疗决策。

 

未来方向

 

需前瞻性验证MYD88状态在治疗选择中的指导价值。

 

探索MYD88突变（尤其非L265P）赋予CLL惰性表型的分子机制，可能揭示新的治疗脆弱点。

 

整合MYD88状态优化现有CLL预后模型。

 

参考文献

Leukemia . 2026 Jun 26. doi: 10.1038/s41375-026-03019-9

 

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