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摘要

背景：近期研究表明，右美托咪定在蛛网膜下腔出血中可能具有神经保护潜力，但其对神经功能结局的影响及最佳给药方案尚不明确。

方法：本研究将75例分级良好、接受动脉瘤夹闭术的动脉瘤性蛛网膜下腔出血成人患者随机分为三组，分别于麻醉诱导后开始持续输注右美托咪定低剂量（D1组，0.2 μg·kg⁻¹·h⁻¹，n=25）、标准剂量（D2组，0.5 μg·kg⁻¹·h⁻¹，n=25）或生理盐水（C组，n=25），输注持续24小时。主要结局指标为出院时良好功能结局的发生率（定义为改良Rankin量表评分0～2分）。次要结局包括术后3个月良好功能结局发生率、血乳酸、S100β蛋白及神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，以及血管痉挛、迟发性脑缺血（DCI）和脑自主调节障碍的发生率。

结果：出院时，D1组神经功能结局优于C组（mRS 0～2分：D1组 vs. C组为19例（76%） vs. 9例（36%），P=0.02），而D2组与D1组及C组相比均无显著差异。术后3个月时，三组神经功能结局相当。在输注后12小时和24小时，D1组血乳酸水平显著低于D2组和C组；D1组和D2组的NSE及S100β水平均显著低于C组。其余测量指标各组间无显著差异。

结论：与对照组相比，低剂量右美托咪定与出院时较好的神经功能结局相关，但确证其神经保护作用尚需更大样本量的临床试验。

关键词：动脉瘤性蛛网膜下腔出血；右美托咪定；神经功能结局；神经保护

1.引言

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种危及生命的脑血管事件，常导致严重功能障碍和高死亡率。脑血管痉挛、神经炎症、自主调节功能障碍、氧化应激及神经元凋亡等均参与其继发性脑损伤的病理过程。尽管已有多种药物被研究用于减轻这些病理改变，但临床效果有限。右美托咪定是一种高选择性α₂-肾上腺素能受体激动剂，临床上主要作为全身麻醉辅助用药。动物实验显示，在脑缺血期间或之后持续输注右美托咪定或给予负荷剂量均具有神经保护作用。实验及动物研究还表明，右美托咪定具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及调节血管舒缩功能的作用，有助于维持脑内稳态。

但右美托咪定的神经保护效应在人类中尚未得到确证。一项回顾性研究显示，aSAH患者入院后24小时内给予低剂量右美托咪定（0.2 μg·kg⁻¹·h⁻¹）与良好预后相关，效果优于标准剂量（>0.2 μg·kg⁻¹·h⁻¹）。研究者推测，低剂量组较低剂量组引起更少的低血压，从而减少对已受损脑组织的灌注损害。此外，较高剂量（≥0.5 μg·kg⁻¹·h⁻¹）可能引起相对性低血压，对aSAH患者这一脆弱群体可能进一步威胁脑灌注。近期研究还表明，低剂量右美托咪定（≤0.2 μg·kg⁻¹·h⁻¹）可降低幕上开颅术及非心脏手术后谵妄和神经认知功能障碍的发生率。动物实验和回顾性临床研究也发现，右美托咪定可降低aSAH患者血清S100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。然而，右美托咪定在aSAH中的最佳给药方案及其对S100β、NSE等生物标志物及神经功能结局的影响尚不明确。

我们假设，围术期低剂量右美托咪定持续输注与aSAH患者更好的神经功能结局相关。本研究的主要目的是比较0.2 μg·kg⁻¹·h⁻¹和0.5 μg·kg⁻¹·h⁻¹右美托咪定与安慰剂对aSAH患者出院时改良Rankin量表（mRS）评分所反映的神经功能结局的影响。次要目的包括：比较术后3个月神经功能结局；评估血乳酸、S100β蛋白和NSE水平及围术期血流动力学变化；同时评估血管痉挛、迟发性脑缺血的发生率及脑自主调节功能的完整性。

方法

研究设置

本研究为前瞻性随机对照试验，与所有患者或其法定代理人签署书面知情同意书。本研究在患者入组前已注册于印度临床试验注册中心（注册号：CTRI/2022/06/04311，患者入组工作始于2022年6月15日。论文撰写遵循临床试验报告统一标准（CONSORT）指南。研究对象为2022年6月至2023年7月期间，年龄18至65岁、分级良好（Hunt & Hess分级1～2级或世界神经外科学会联合会分级1～2级）并拟在全身麻醉下行颅内动脉瘤夹闭术的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。排除标准包括：有右美托咪定过敏史或合并严重肺、肝、肾脏疾病者；合并严重未控制的代谢性疾病（如血糖控制不佳的糖尿病，定义为符合以下任意两项：糖化血红蛋白≥8.0%、空腹血糖＞130 mg/dL、餐后血糖＞180 mg/dL或随机血糖＞200 mg/dL）者；体重指数＞30 kg/m²者。所有患者术前均行经胸超声心动图筛查，排除既往存在或动脉瘤性蛛网膜下腔出血所致结构性和功能性心脏异常（如节段性室壁运动异常、瓣膜病变）的患者。左心室功能不全（射血分数＜50%）者亦予以排除。此外，在心尖四腔心切面二尖瓣瓣尖处测量舒张早期峰值血流速度（E）、舒张晚期峰值血流速度（A）及减速时间（DT）；采用组织多普勒成像于心尖四腔心切面测定室间隔二尖瓣环处舒张早期平均速度（e'）和舒张晚期平均速度（a'），将存在舒张功能不全（E/A比值0.8～1.5、e'＜8 cm/s、E/e' 8～15、DT 160～200 ms）的患者排除。心律失常或严重持续性心动过缓（心率＜50次/分持续30秒）者亦不纳入本研究。

随机分组与干预

采用随机分配软件按1:1:1比例将患者分为三组，分组信息密封于不透明信封中隐藏。数据收集者与手术医师对分组设盲。三组分别为：低剂量组（D1，右美托咪定0.2 μg·kg⁻¹·h⁻¹）、标准剂量组（D2，右美托咪定0.5 μg·kg⁻¹·h⁻¹）和对照组（C，生理盐水）。所有输注均以4 mL/h标准速率进行，持续24小时，并由研究协调员全程确保药物配制与输注准确。

研究流程

患者入室后行标准监测，建立静脉通路。麻醉诱导采用芬太尼（2 μg/kg）、丙泊酚（滴定至意识消失）及维库溴铵（0.1 mg/kg）行气管插管。维持采用氧空混合气（50:50）及丙泊酚输注（100～200 μg·kg⁻¹·h⁻¹），调节脑电双频指数于40～60，并间断追加维库溴铵。行桡动脉置管监测有创血压。

诱导后即刻开始输注研究药物，持续至术后24小时。术中每15分钟记录心率和平均动脉压，术后前2小时每30分钟，之后每2小时记录一次。若发生不明原因高血压和心动过速，给予芬太尼（0.5 μg/kg）补救镇痛。低血压（收缩压低于基线20%）予补液（400 mL生理盐水）及美芬丁胺（6 mg）；高血压（收缩压高于基线20%）予艾司洛尔（0.5 mg/kg）增量。出现心动过缓（心率<50次/分持续30秒）伴低血压时予阿托品（0.6 mg）并停用研究药物，此类患者不纳入分析。记录手术时长、液体平衡、血管活性药使用及不良事件。术后第5天前死亡者予以排除。

主要结局

出院时神经功能结局：以改良Rankin量表（mRS）评分0～2分定义为良好功能结局，评估出院时良好结局发生率。

次要结局

（1）术后3个月良好功能结局发生率（mRS 0～2分）。

（2）生物标志物与血乳酸：分别于术前、术毕、术后12小时及24小时检测血乳酸；于术前、术后第2天及第5天检测血清S100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。

（3）脑自主调节功能：采用经颅多普勒（TCD）行短暂充血反应比（THRR）测试，于术前及术后连续5天每日检测大脑中动脉（MCA）流速，计算THRR（MCA FV₃/MCA FV₁），THRR<1.09视为自主调节功能障碍。

（4）血管痉挛与迟发性脑缺血（DCI）：临床监测症状，并结合TCD参数（Lindegaard比值>3且MCA流速>120 cm/s），必要时行数字减影血管造影确诊。DCI定义为出现新发局灶性神经功能缺损或格拉斯哥昏迷量表评分下降≥2分并持续≥1小时，且无法用其他原因解释。

统计分析

样本量基于Okazaki等研究（Hunt-Hess 1～2级患者良好神经结局率60%）计算，假设mRS评分变化40%，双侧α=0.05，检验效能80%，每组需22例，考虑10%失访，最终每组纳入25例，共75例。

数据采用Excel和R软件分析。正态分布连续变量以均数±标准差描述，非正态以中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。组间比较：分类数据采用卡方检验（若期望频数<5则用Fisher精确检验），正态连续数据采用方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验，非正态数据（如乳酸、生物标志物）采用Kruskal-Wallis检验及Dunn事后检验（Bonferroni校正）。

以出院神经结局为因变量进行单因素及多因素logistic回归（向前逐步法），纳入变量包括年龄、性别、动脉瘤位置、乳酸、NSE、S100B、血管痉挛、DCI及脑自主调节功能障碍。计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），OR>1提示预后良好。所有检验为双侧，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究共评估88例患者，最终75例纳入分析（每组25例），见图1。三组基线人口学资料及临床特征具有可比性，见表1。

图1. 流程图内容概要

 

表1.研究人群的人口学特征与术中资料

结果

本研究共评估88例患者，最终75例纳入分析（每组25例），见图1。三组基线人口学资料及临床特征具有可比性，见表1。

主要结局

出院时良好神经功能结局（mRS 0～2分）发生率：D1组显著高于C组［19例（76%） vs. 9例（36%），P=0.02］；D2组与C组相当［12例（48%） vs. 9例（36%），P=0.56］；D1组较D2组有改善趋势，但差异无统计学意义［19例（76%） vs. 12例（48%），P=0.11］。

次要结局

术后3个月良好神经功能结局发生率三组间无显著差异（D1 vs. C：84% vs. 68%，P=0.78；D2 vs. C：80% vs. 68%，P=0.79；D1 vs. D2：84% vs. 80%，P=1.00），见表2。

表2. 神经预后评分

血乳酸水平：术后12小时及24小时，D1组均显著低于C组和D2组（12小时：D1 vs. C，均差-0.29，95%CI -0.57～-0.01，P=0.03；D1 vs. D2，均差-0.31，95%CI -0.60～-0.03，P=0.01。24小时：D1 vs. C，均差-0.35，95%CI -0.58～-0.12，P=0.002；D1 vs. D2，均差-0.24，95%CI -0.47～-0.02，P=0.02），见表3。

血清NSE水平：术后第2天和第5天，D1组和D2组均显著低于C组（第2天：D1 vs. C，均差-3.28，95%CI -4.61～-2.38，P<0.001；D2 vs. C，均差-3.49，95%CI -4.61～-2.38，P<0.001；第5天：D1 vs. C，均差-5.33，95%CI -6.57～-4.08，P<0.001；D2 vs. C，均差-5.35，95%CI -6.59～-4.10，P<0.001），而D1与D2组间无差异，见表3。

表3. 各组乳酸及血清生物标志物水平的评估

血清S100β水平：术后第2天和第5天，D1和D2组均低于C组（第2天：D1 vs. C，均差-0.03，95%CI -0.05～-0.01，P=0.01；D2 vs. C，均差-0.06，95%CI -0.08～-0.04，P<0.001；第5天：D1 vs. C，均差-0.05，95%CI -0.08～-0.04，P<0.001；D2 vs. C，均差-0.08，95%CI -0.10～-0.06，P<0.001）。但D1组S100β水平在第2天和第5天均高于D2组（第2天：均差0.03，95%CI 0.01～0.06，P=0.03；第5天：均差0.03，95%CI 0.01～0.04，P<0.001），见表3。

血流动力学，与C组相比，D1组术中180分钟及术后14、16、18、20、24小时的平均动脉压（MAP）更低，且术后24小时心率（HR）更低；D2组术后8、18、20小时HR及10、14、16、18、24小时MAP亦低于C组。D1与D2组间除术中45分钟MAP外，其余时间点HR和血压无显著差异。术后第2天和第5天脑自主调节障碍、血管痉挛及迟发性脑缺血（DCI）的发生率，以及血管加压药使用情况，各组间均无差异。单因素及多因素回归分析显示，以出院神经结局为因变量，单因素分析中年龄、低剂量右美托咪定、术后第5天NSE水平、血管痉挛和DCI显著影响结局。多因素向前逐步logistic回归表明：年龄（OR=0.93，95%CI 0.88～0.98，P=0.01）、术后第5天NSE（OR=0.05，95%CI 0.61～0.92，P=0.008）、血管痉挛（OR=0.23，95%CI 0.07～0.84，P=0.02）和DCI（OR=0.17，95%CI 0.05～0.60，P=0.006）是独立影响因素。

讨论

研究发现，与对照组相比，低剂量右美托咪定（0.2 μg·kg⁻¹·h⁻¹）可改善动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者出院时的神经功能结局，且较标准剂量（0.5 μg·kg⁻¹·h⁻¹）有更优趋势，但差异无统计学意义；术后3个月结局三组间无差异。血管痉挛、迟发性脑缺血及脑自主调节障碍发生率组间相似。

低剂量组血乳酸水平显著降低，可能与其中枢交感抑制作用有关。D1和D2组术后第2、5天NSE和S100β水平均低于对照组，且D2组S100β降幅更大，提示存在剂量-效应关系。多因素回归显示年龄、术后第5天NSE水平、血管痉挛和迟发性脑缺血是出院结局的独立影响因素。

本研究为单中心小样本研究，置信区间较宽，次要结局的统计效力受限；仅纳入分级良好患者，结果外推性有限；排除早期死亡及因心动过缓停药者可能引入偏倚；未评估炎症因子及内皮型一氧化氮合酶等指标。

结论

与对照组相比，低剂量右美托咪定与出院时良好的神经功能结局相关，且血管痉挛、迟发性脑缺血及脑自主调节功能障碍的发生率相似。此外，两种剂量的右美托咪定在出院时及术后3个月的神经功能结局方面无显著差异。未来需开展更大规模的多中心研究并延长随访时间，以进一步阐明右美托咪定的神经保护作用。

原文链接：

Pal S, Reddy A, Luthra A,et al. Comparison of the Effect of Low-dose and Standard-dose Dexmedetomidine Infusion on Neurological Outcomes in Patients With Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Undergoing Aneurysmal Neck Clipping: a Randomized Controlled Trial. J Neurosurg Anesthesiol. 2026 Jul 1;38(3):202-210.

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