深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

2个月大的男婴安安，出生后不久便让家人觉得“总是没精神”：吃奶慢、容易出汗，喂奶间隔稍长就会出现面色苍白、哭闹无力，严重时甚至出现嗜睡、反应差。一次清晨延迟喂奶后，安安突然出现四肢发软、反应迟钝，被紧急送医后发现指尖血糖低至1.8 mmol/L，但尿常规提示尿酮体阴性。

这一“低血糖却无酮体生成”的表现，提示低血糖时脂肪分解和酮体生成受到抑制，需高度怀疑高胰岛素血症性低血糖。进一步检查发现，在静脉血糖低于2.8 mmol/L时，患儿血清胰岛素仍可测得，C肽不低，同时β羟丁酸和游离脂肪酸均降低，说明低血糖状态下胰岛素仍未被正常抑制，而是存在不适当持续分泌。

随后给予胰高血糖素试验，患儿血糖明显升高；治疗过程中还发现其需要较高的葡萄糖输注速度才能维持正常血糖。结合临床表现和生化结果，医生高度怀疑先天性高胰岛素血症（CHI）。进一步行分子遗传学检测，结果发现ABCC8基因致病性变异，最终明确诊断为先天性高胰岛素血症（CHI）。

先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinemia，CHI）是由于胰腺β细胞功能失调、胰岛素持续释放导致血胰岛素水平不适当增高而致低血糖的内分泌疾病。CHI是儿童顽固性低血糖的主要病因。国外发病率为1/50 000~1/30 000  ，我国发病情况不详。低血糖可导致不可逆的严重脑损伤，后遗症发生率高达25%~50%，救治不及时甚至死亡 。

发病机制

正常情况下，葡萄糖进入胰岛β细胞后，经葡萄糖激酶（GCK）代谢产生ATP，使细胞内ATP/ADP比值升高，从而关闭ATP敏感性钾通道（KATP通道）。随后细胞膜发生去极化，钙通道开放，钙离子内流，最终触发胰岛素释放。

先天性高胰岛素血症（CHI）的核心机制是：由于胰岛β细胞内调控胰岛素合成和分泌的关键通路存在先天缺陷，导致胰岛素不适当、持续分泌，即使血糖已经降低，胰岛素仍不能被正常抑制，最终引起高胰岛素血症性低血糖（HH）。

分类

按病程可分为暂时型和持续型。暂时型通常在出生后不久发生，多在3～4月龄缓解，常见于小于胎龄儿、宫内发育迟缓、出生窒息等情况，致病基因检测常为阴性。持续型多为出生后即出现低血糖，病程持续时间不一，可持续至婴儿期、儿童期，甚至成年期。

按遗传学病因可分为以下五类：

第一类为通道或转运蛋白功能基因缺陷，主要包括KATP通道相关基因ABCC8、KCNJ11，以及KCNQ1、CACNA1D、SLC16A1等其他通道或转运蛋白基因缺陷。

第二类为代谢相关基因缺陷，如谷氨酸脱氢酶基因、GCK、己糖激酶1、羟烷基辅酶A脱氢酶、葡萄糖磷酸变位酶1、磷酸甘露酶2基因等。

第三类为转录因子基因缺陷，包括HNF1A、HNF4A、FOXA2、EIF2S3等。

第四类为综合征性遗传缺陷伴高胰岛素血症，如Beckwith-Wiedemann综合征、歌舞伎综合征、Sotos综合征等。

第五类为其他或病因尚不明确类型，如与宫内发育迟缓、出生窒息等相关的病例。

临床表现

先天性高胰岛素血症（CHI）的临床表现主要由低血糖引起。婴儿期症状常不典型，可表现为面色苍白、哭闹、嗜睡、体温不升，严重时可发生惊厥。年龄增长后症状逐渐典型，常见出汗、颤抖、心悸、焦虑、饥饿、心率加快等交感神经兴奋表现，重者可出现嗜睡、惊厥、昏迷，甚至危及生命。

部分基因类型具有特殊诱因：GLUD1基因变异常在进食高蛋白食物后发生低血糖，并伴血氨升高，且精神运动发育迟滞和癫痫风险较高；SLC16A1基因变异可在无氧运动后诱发低血糖。轻症多表现为空腹低血糖，重症可表现为持续性低血糖。

长期或反复低血糖可导致低血糖反应减弱，并造成神经系统损伤，表现为运动和语言发育迟缓、注意力和记忆力下降、视觉及感觉运动功能异常、癫痫等。CHI患儿还可伴有喂养困难，如呕吐、吮吸困难、吞咽困难、厌食等。

诊断

先天性高胰岛素血症（CHI）的诊断需综合临床表现、生化检查、遗传学、影像学及病理结果判断。首先应确认患儿存在低血糖表现，如新生儿出生48小时后仍低血糖，或儿童出现低血糖症状并伴血糖降低；年长儿童可参考Whipple三联征。

生化诊断应在低血糖发作时进行。若静脉血糖<2.8 mmol/L，同时有胰岛素不适当升高，如胰岛素>1 mU/L或C肽≥0.5 μg/L，并伴β-羟丁酸降低、游离脂肪酸降低，提示高胰岛素血症性低血糖。若胰高血糖素试验后血糖升高>1.5 mmol/L，或需较高葡萄糖输注速度维持血糖，也支持CHI诊断。

特殊类型需结合诱因检查，如怀疑蛋白敏感性低血糖可行蛋白餐负荷试验，怀疑SLC16A1基因缺陷可行运动激发试验。基因检测有助于明确病因，常见致病基因包括ABCC8、KCNJ11、GLUD1、HNF4A、GCK、HADH等。

影像学和病理检查主要用于明确病灶类型和指导治疗。CHI可分为局灶型、弥漫型和非典型，普通生化检查难以区分。18F-DOPA PET/CT有助于区分局灶型和弥漫型。年长儿童出现高胰岛素性低血糖时，还应考虑胰岛素瘤，可通过增强MRI、B超及PET/CT等检查协助定位。

治疗

先天性高胰岛素血症（CHI）的治疗目标是维持安全血糖，预防低血糖脑损伤。理想血糖为3.9～5.6 mmol/L，临床安全目标通常为正常喂养或鼻饲间隔时指尖血糖>3.3～3.5 mmol/L。

急性低血糖发作时，若患儿不能进食或处理后仍低血糖，应立即给予10%葡萄糖2 ml/kg静脉推注，随后持续静脉输注葡萄糖，并根据血糖调整糖速。必要时可使用胰高血糖素，同时监测血糖、水电解质及脑水肿风险。

慢性期首选药物治疗。一线药物为二氮嗪，需注意水肿、液体潴留、肺动脉高压、多毛、食欲下降等不良反应；二线药物为奥曲肽，适用于二氮嗪无效或不能耐受者，需警惕胃肠道反应、胆结石、肝酶升高、生长减速、心动过缓、坏死性小肠结肠炎等。

若药物治疗无效、无法脱离静脉葡萄糖、不良反应严重，或明确为局灶型病灶、胰岛素瘤，可考虑手术治疗。局灶型CHI术后多数可治愈，弥漫型术后仍可能需要药物和营养支持。

营养治疗是重要辅助措施，包括规律喂养、增加碳水化合物摄入、生玉米淀粉等。对于GLUD1或HADH基因变异相关患儿，应避免单独摄入高蛋白食物，建议蛋白质与碳水化合物同食，以减少低血糖发作。

结语

先天性高胰岛素血症（CHI）是一类以胰岛素不适当持续分泌为核心特征的疾病，患儿即使已经发生低血糖，胰岛素仍不能被正常抑制，导致身体无法充分动用脂肪和产生酮体供能，因此常出现低血糖却尿酮体阴性、游离脂肪酸降低等表现。

临床上可表现为吃奶差、易出汗、面色苍白、嗜睡、反应差、惊厥等，症状轻重不一，部分孩子早期表现并不典型，容易被误认为“体质弱”或“饿过头”。如果反复或持续低血糖未被及时发现和处理，可能造成低血糖性脑损伤，影响孩子的运动、语言、认知和神经发育。因此，遇到不明原因低血糖，尤其是伴有尿酮体阴性、胰岛素不适当升高、葡萄糖需求量增加时，应高度警惕CHI，尽早诊断并通过药物、营养管理或必要时手术治疗维持血糖稳定。

参考文献：

[1] GiriD ,Hawton K ,Senniappan S . Congenital hyperinsulinism: recent updates on molecular mechanisms, diagnosis and management[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2022,35(3):279-296. DOI: 10.1515/jpem-2021-0369 .

[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华儿科杂志编辑委员会. 先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）. 中华儿科杂志，2023，61(05):412-417. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20221031-00924

[3] YorifujiT ,Horikawa R ,Hasegawa T ,et al. Clinical practice guidelines for congenital hyperinsulinism[J]. Clin Pediatr Endocrinol, 2017,26(3):127-152. DOI: 10.1297/cpe.26.127 .

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP