Leber先天性黑朦（LCA）是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病。多数患儿在出生时或出生不久即有严重的视力丧失，可伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝、畏光或夜盲等表现，通常6个月左右内发病，家长发现患儿眼球震颤、不能注视及斜视而到医院就诊，而在LCA有效治疗广泛开展之前，很多患儿在孩童时期就已经成为法定盲人。

基因治疗可将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷及异常基因引起的疾病，达到治疗目的，这给LCA患者的治疗带来了希望。一方面眼睛是基因治疗较为理想的器官，药物容易进入不同和特定的眼组织；另一方面，随着全球“首个”基因治疗药物luxturna相继获得美国FDA、欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗特定突变的色素性视网膜炎和LCA，基因治疗有望得到更为广泛的应用。

目前有27个基因与LCA相关，中国LCA患者常见的致病基因包括中心体蛋白290（CEP290）、鸟苷酸环化酶2D（GUCY2D）等。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项具有开创性价值的研究结果，表明EDIT-101治疗LCA是安全的方式，初步疗效结果证实基因编辑治疗视网膜疾病是具有潜力的重要方向。

截图来源：NEJM

这是一项1/2期、开放标签、单次剂量递增研究，纳入年龄在3岁及以上IVS26纯合或复合杂合突变引起的CEP290相关遗传性视网膜变性患者14例，所有患者均接受相关治疗，即视力最差的眼（治疗眼）视网膜下注射EDIT-101。其中，12例成人患者（年龄17~63岁）分别接受低剂量（2例）、中等剂量（5例）或高剂量（5例）的EDIT-101；2例儿童患者（年龄9岁和14岁）接受中等剂量的EDIT-101。

研究主要结局为治疗安全性，包括不良事件和剂量限制性毒性。结果显示，未记录到与治疗相关或剂量限制性毒性的眼部严重不良事件。多数不良事件为轻中度，且干预后均好转。

关键次要疗效结局为最佳矫正视力较基线变化情况、视网膜敏感度、视觉相关移动性、视觉相关生活质量4个评估项：

• 最佳矫正视力：早期糖尿病视网膜病变治疗研究（ETDRS）视力表检查最佳矫正视力（BCVA），计算时换算为最小分辨角对数视力（LogMAR），若LogMAR较基线变化至少0.3 log₁₀，则认为该变化具有临床意义（数值越低，视力越好）。基线时，研究眼LogMAR为2.4 log₁₀。干预后，4例（29%）患者最佳矫正视力达到具有临床意义的改善，或可识别图表上的物体和字母。

• 视网膜敏感度：使用暗适应全视野刺激阈值，测试视网膜对蓝光、红光和白色光的敏感度（数值越低，表示视网膜对光敏感性越好）。

• Ora-VNC移动性测试分数：分数越高，视觉相关移动性越好。

• 视觉相关生活质量评分：使用眼科研究所视功能问卷调查25项（NEI VFQ-25）或儿童视觉功能问卷进行评估（分数越高，视觉功能越好）。干预后，6例（43%）患者报告视力相关生活质量有所改善。

此外，6例（43%）患者在两个及以上评估结果方面有所改善；11例（79%）患者4个评估结果中至少有一个有所改善。

“这项研究表明，CRISPR基于基因编辑具有治疗遗传性视网膜变性的巨大潜力”，该研究通讯作者之一，来自俄勒冈健康与科学大学的Mark Pennesi教授表示：“对于临床医生而言，没有什么比听到患者说自己病情好转更令人感到兴奋的了”。

参考资料

[1] Pierce EA, Aleman TS, Jayasundera KT, et al. Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration. N Engl J Med. 2024 May 6. doi: 10.1056/NEJMoa2309915. Epub ahead of print. PMID: 38709228.

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[3]中国眼遗传病诊疗小组, 中国眼科遗传联盟. Leber先天黑矇诊疗的中国专家共识(2023) [J] . 中华实验眼科杂志, 2023, 41(9) : 833-842. DOI: 10.3760/cma.j.cn115989-20230523-00188.

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[5]刘楚乔， 张鹏， 付莉莉， 等. 遗传性视网膜疾病基因治疗的研究进展.中国医药工业杂志.2023， 54（10）：1403-1410 https://doi.org/10.16522/j.cnki.cjph.2023.10.001

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