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法布雷病（FD）是一种X染色体连锁的溶酶体贮积病，由GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性下降或缺失，引起代谢底物异常积聚，进而导致多器官损伤。由于临床表型的高度异质性和现有诊断方法的局限性，法布雷病的早期诊断仍然存在挑战。酶替代治疗（ERT）是现阶段法布雷病的主要治疗手段，但其无法完全逆转既有的器官损伤。
近年来，组学技术在解析法布雷病的病理生理机制、发现新型生物标志物以及识别潜在治疗靶点方面展现出巨大潜力。基于此，来自东南大学附属中大医院肾科的张晓良/王彬教授团队在本刊发表题为"Pathophysiological mechanisms of organ injury in Fabry disease: Update via multi-omics"的综述文章。本文综述了法布雷病各靶器官的病理生理机制，并总结了组学技术在相关发病机制研究中的应用（重点关注肾脏和心脏）。
1.组学技术在法布雷病中的应用
转录组学、蛋白质组学和代谢组学已被应用于法布雷病相关研究。转录组学旨在通过剖析所有转录本，描述生理和病理状态下的基因表达及其调控机制。蛋白质组学有助于深入了解蛋白质的组装、稳定性维持、降解及信号转导机制。代谢组学则可分析体内代谢物的类型、化学结构及浓度变化。
2.法布雷病靶器官受累病理生理机制的研究进展
迄今为止，人类基因突变数据库（HGMD）已经收录了1000余种GLA变异。α-Gal A缺乏会阻碍糖磷脂在细胞膜上的降解，导致糖磷脂在肾脏、心脏、神经、眼、耳、皮肤等器官中蓄积，从而导致多脏器受累。
肾脏受累
法布雷病患者肾脏受累主要是由于代谢底物积累在肾脏中通过增加TGF-β1表达、促进CD47产生、增加活性氧的产生与粘附分子的表达、诱导上皮向间质转化等多种方式来诱导炎症反应、氧化应激及组织纤维化，最终导致肾脏足细胞损伤（图1）。除代谢底物沉积外，其他因素也在法布雷病肾脏损伤中发挥着作用。相关研究表明，谷胱甘肽代谢、免疫系统等均可能参与法布雷病肾脏损伤过程。组学技术为探索法布雷病肾脏病变机制提供了新的视角，相关组学研究证实了α-突触核蛋白（SNCA）的积累、ALOX15驱动的铁死亡等是介导法布雷病肾脏足细胞损伤的独立关键因素。
图1 法布雷病肾脏损伤病理生理机制（原文中Figure 3）
心脏受累
法布雷病心脏受累早期主要作用于房室结，导致心脏传导异常，随后扩展至心肌细胞。代谢底物的积累会破坏自噬过程，导致线粒体ROS生成增加与细胞凋亡。同时，底物沉积引发炎症反应，导致内皮功能障碍、心肌重塑和心脏纤维化。组学技术也被应用于法布雷病的心脏损伤研究。有蛋白质组学研究证实，Rab GTPase介导的囊泡分泌是法布雷病心肌细胞肥大的潜在驱动因素。另有转录组学研究表明，CHN1可作为法布雷病心脏受累的潜在生物标志物。
神经系统受累
法布雷病患者的神经系统受累可分为以脑血管损伤为特征的中枢神经系统病变，以及表现为四肢疼痛、出汗异常、温度感觉异常等为主的周围神经病变。法布雷病脑血管病变主要与鞘糖脂在脑血管中积累、继发性炎症反应、血管内皮功能障碍导致的管壁增厚及血栓形成有关。法布雷病患者的神经机械性疼痛是代谢底物经Trpv通道及钾、钙和钠通道导致背根神经节（DRG）细胞中神经纤维变性、巨噬细胞的吞噬能力增强、Aδ纤维与C纤维的传导异常等多种因素共同作用的结果（图2）。
图2 法布雷病心脏、神经系统损伤病理生理机制（原文中Figure 4）
3.法布雷病治疗研究进展
现阶段法布雷病的治疗方法包括酶替代治疗（ERT）、分子伴侣治疗、基因治疗与底物消除治疗（SRT）等（图3）。ERT通过定期静脉补充人工重组α-Gal A，从而减少底物累积，是现在主流的治疗方法，但也存在疗效有限、免疫原性、输液不良反应等局限性；分子伴侣治疗通过纠正由错义突变导致的蛋白质的错误折叠发挥作用，疗效较好，但适用人群有限；基因治疗是指通过载体将修复、替换或编辑的基因导入人体以治疗疾病的技术，法布雷病适合采用基因治疗，但相关研究尚在起步阶段，仍需要更多研究验证其疗效及安全性；SRT旨在通过抑制鞘糖脂合成，减少底物蓄积以延缓疾病进展。
图3 法布雷病的主要治疗方法总结 （原文中Figure 6）
综上，本综述总结了现阶段法布雷病病理生理机制和治疗方法的研究进展，重点阐述了通过组学技术探索靶器官（尤其是肾脏和心脏）受累机制的相关进展。然而，组学的研究成果从实验室转化到临床面临着一些挑战，包括研究规模较局限、混杂因素难以完全排除等。但高通量技术和生物信息学的不断进步以及合作研究为克服这些障碍带来了希望。未来的研究应侧重于确认候选生物标记物和治疗靶点的临床效用，从而能够将组学发现转化为更优质的早期诊断工具、更好的疾病监测和个体化治疗策略。
文章来源
免费全文下载链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004386
引用这篇文章：
Wei Z, Yang J, Han Z, et al. Pathophysiological mechanisms of 1 organ injury in Fabry disease: Update via multi-omics. Genes Dis. 2026;13(5): 101949.