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转移性胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，中位生存期不足12个月，肿瘤微环境（TME）中活化的癌相关成纤维细胞（CAFs）、免疫抑制状态是化疗耐药的关键；临床前研究显示维生素D受体（VDR）激动剂可促使CAFs静息、增强化疗疗效并改善肿瘤免疫微环境，但其联合标准化疗在转移性PDAC患者中的安全性与体内药效学作用尚不明确。

来自美国丹娜-法伯癌症研究所Brian M. Wolpin教授、Jonathan A. Nowak教授、Kimberly J. Perez教授等人开展一项随机、多臂、导入期临床试验，纳入36例转移性PDAC患者，1:1:1随机分至吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇（GA）联合口服安慰剂、GA联合静脉帕立骨化醇、GA联合口服帕立骨化醇组，通过治疗前后肿瘤活检、多重免疫荧光与空间转录组分析，评估帕立骨化醇联合GA的安全性、对肿瘤微环境的调控作用及疗效预测价值。相关内容以“Gemcitabine and nab-paclitaxel with or without the VDR agonist paricalcitol for metastatic pancreatic cancer: a randomized, multiarm, run-in phase trial”为题发表在《Nature Cancer》。

【主要内容】

图1：CONSORT流程图

详细展示了这项随机临床试验从患者筛选、资格评估、随机分组到随访和数据分析的完整流程，清晰列出总筛选人数、排除原因、36例患者1:1:1分配至三组的情况，以及各组治疗、活检完成与失访情况，直观呈现试验的受试者流动与分组均衡性。

图2：研究概况

系统概述试验设计、分组方案、给药周期与生物样本采集策略：36例患者分三组接受GA联合安慰剂、静脉或口服帕立骨化醇，GA按28天周期给药，帕立骨化醇分别每日口服或每周静脉给药；全程监测血钙、PTH等血浆指标，并在治疗前后采集肿瘤活检样本，用于多重免疫荧光与空间转录组分析，明确药效学评估路径。

图3：基线肿瘤VDR表达与患者特征

聚焦基线肿瘤样本中VDR蛋白表达特征，显示VDR在肿瘤、免疫、基质细胞中呈异质性分布，肿瘤细胞表达最高；VDR表达与循环25(OH)D、校正血钙、PTH水平无明显关联，腹膜转移灶VDR表达显著高于肝、肺转移灶，且三组基线VDR表达水平均衡，为后续药效分析提供基线对照。

图4：治疗前后成纤维细胞亚型与表达特征

通过多重免疫荧光与空间转录组分析，揭示帕立骨化醇对肿瘤基质成纤维细胞的调控作用：帕立骨化醇治疗后αSMA+活化成纤维细胞比例显著下降，FAP+成纤维细胞比例降低，总成纤维细胞密度无变化；同时成纤维细胞VDR激活相关基因表达下调，证实帕立骨化醇可促使活化成纤维细胞向静息态转化，重塑基质微环境。

图5：治疗前后免疫细胞浸润与空间分布

重点呈现帕立骨化醇对肿瘤免疫微环境的改善效果：治疗后帕立骨化醇组总免疫细胞、CD8+细胞毒性T细胞密度显著升高，尤其肿瘤上皮内CD8+T细胞浸润增多；CD8+T细胞与肿瘤细胞的空间共定位概率提升、距离缩短，且CTLA-4、TIGIT等免疫检查点基因表达上调，提示免疫杀伤功能增强并为联合免疫治疗提供方向。

图6：肿瘤表型、循环标志物与患者疗效

整合肿瘤分子表型、循环指标与临床疗效数据：帕立骨化醇组肿瘤基底样评分无明显变化、经典上皮样评分降低，口服组PTH水平显著受抑；疗效上帕立骨化醇组客观缓解率（42%）远高于安慰剂组（9%），肿瘤细胞密度下降更明显，且基线高VDR表达患者缓解率更高、中位生存期更长，证实VDR是疗效关键预测标志物。

【全文总结】

该随机临床试验证实，VDR激动剂帕立骨化醇联合GA化疗用于转移性PDAC患者安全可控，仅口服组出现可控的高钙血症；帕立骨化醇可有效重编程肿瘤微环境，促使活化成纤维细胞静息、增强CD8+T细胞浸润与肿瘤细胞共定位、上调免疫检查点，且基线肿瘤高VDR表达是疗效与生存期的正向预测因子，为后续大规模临床试验及精准联合治疗提供了关键依据。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-026-01165-8