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小肠腺癌（SBA）是一种预后较差的罕见恶性肿瘤。在转移性疾病中，关于化疗（CT）联合贝伐珠单抗或抗 EGFR 药物疗效的证据仅来自小型研究。本研究旨在评估真实世界中，一线 CT 联合靶向治疗（TT）—— 无论是抗血管生成治疗（AA）还是抗 EGFR 治疗 —— 对比单纯 CT，在 pMMR/MSS 转移性小肠腺癌（mSBA）患者中的有效性。这项多中心回顾性研究纳入所有因 mSBA 接受至少 1 个周期 CT 联合或不联合 TT 治疗的患者。主要终点为无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。分析采用治疗加权逆概率（IPTW）校正单变量 Cox 模型中组间潜在不均衡的混杂因素。
共纳入 255 例患者：153 例接受单纯 CT，45 例接受 CT+AA，16 例接受 CT + 抗 EGFR 作为一线治疗。单纯 CT 组中位 PFS 为 8.0 个月，CT+AA 组为 11.9 个月（IPTW HR=0.38；95% CI：0.29-0.49；P<0.0001）。中位 OS 分别为 15.9 个月 vs 23.1 个月（IPTW HR=0.38；95% CI：0.28-0.51；P<0.0001）。ORR 无显著差异（33.8% vs 43.2%；P=0.26）。在 78 例 RAS 野生型肿瘤患者中，单纯 CT 组与 CT + 抗 EGFR 组的结局无显著差异。
在 mSBA 一线治疗中，CT 联合 AA 可显著改善 PFS 和 OS，值得通过前瞻性随机试验进一步验证。
本研究是转移性 SBA 靶向治疗规模最大的评估研究；
抗血管生成药物联合化疗可改善一线治疗结局；
抗 EGFR 药物联合化疗未显示明确获益，原因可能为队列样本量小；
本研究结果强调开展随机对照试验的必要性。
研究背景
小肠腺癌（SBA）为罕见肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的 < 2%。2006 年至 2015 年期间，小肠癌发病率呈上升趋势，年增长率为 1.8%。在转移性场景下，仅有少数以回顾性为主的研究评估了不同化疗（CT）方案，中位总生存期（OS）范围为 4.4-20.4 个月。前瞻性 Ⅱ 期及回顾性研究已确立氟尿嘧啶类联合奥沙利铂为一线标准系统性 CT。法国最大规模多中心回顾性研究 NADEGE 队列纳入 2008 至 2013 年治疗的 370 例患者，该队列中 80% 病例一线首选 FOLFOX 方案。由于该病罕见，循证推荐仍有限，目前仅法国国家指南及美国国立综合癌症网络（NCCN）发布专项临床实践指南。
靶向治疗（TT）的获益尚存争议，部分观点认为可参照结直肠癌使用抗 EGFR 或抗血管生成药物（AA），另一部分则因缺乏数据不推荐使用。现有研究多为小型回顾性研究或病例报告。多项研究证实 SBA 与结直肠癌存在分子相似性，包括 KRAS 突变、TP53 缺失、18q 缺失及微卫星高度不稳定（MSI-H）比例相近。但二者也存在重要差异，尤以 SBA 中 APC 突变低频或缺失为著。高达 96% 的 SBA 肿瘤可检测到 VEGF-A 表达，其过表达与贝伐珠单抗在转移性十二指肠、空肠腺癌患者中的疗效提升相关。目前仅有一项前瞻性 Ⅱ 期试验，30 例 mSBA 患者一线接受卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX）+ 贝伐珠单抗（beva）治疗，中位 OS 为 12.9 个月，中位无进展生存期（PFS）为 8.7 个月，客观缓解率（ORR）为 48%。该结果与既往一项纳入 25 例接受 CT+beva 患者的回顾性研究相近。因缺乏对照组，无法明确在 CT 基础上加用 beva 对 OS、PFS 及 ORR 的获益。
NCCN 指南推荐 AA 类药物 beva 联合系统性 CT 作为 mSBA 一线治疗选择，而法国指南不推荐其与 CT 联用。在结直肠癌中证实有效的抗 EGFR 治疗，因缺乏可靠数据，未被推荐用于 mSBA。文献中仅有少数病例系列或病例报告，包括一项仅纳入 9 例患者的帕尼单抗 Ⅱ 期试验，以及一项仅 3 例患者接受西妥昔单抗联合 CT 的回顾性研究。
本研究旨在通过真实世界研究，明确在 pMMR/MSS 型 mSBA 患者中，CT 基础上加用 AA 或抗 EGFR 治疗对比单纯 CT 的疗效。
研究结果
患者特征：
共纳入 255 例患者。其中 39 例（15.3%）dMMR/MSI-H 患者、2 例（0.9%）一线未接受 CT（接受康奈非尼 + 西妥昔单抗及曲妥珠单抗）者被排除，最终 214 例患者纳入分析。患者中位诊断年龄 63.9 岁，男性占 56.1%。原发部位以十二指肠最常见（50.0%），其次为空肠（28.1%）与回肠（21.9%）。159 例患者有 RAS 状态数据，其中 78 例（49.0%）为野生型。总体研究人群基线特征见表 1。
表1
一线治疗中，153 例（71.5%）接受单纯 CT，45 例（21.0%）接受 CT+AA，16 例（7.5%）接受 CT + 抗 EGFR。一线首选 CT 方案为 FOLFOX 或 CAPOX。中位随访时间 70.9 个月（95% CI：65.3；108.7），中位 PFS 8.8 个月（95% CI：7.4；10.4），中位 OS 17.9 个月（95% CI：14.6；21.3）。RAS 野生型肿瘤患者中，46 例（59.0%）接受单纯 CT，16 例（20.5%）接受 CT+AA，16 例（20.5%）接受 CT + 抗 EGFR 一线治疗（图1）。RAS 野生型患者中位随访 113.6 个月（65.3~ 未达到），中位 PFS 8.3 个月（95% CI：5.4；10.4），中位 OS 19.3 个月（95% CI：13.3；21.5）。
图1
初始分析的 214 例患者中，144 例（67.3%）接受二线治疗。其中 87 例（60.4%）接受单纯 CT，38 例（26.4%）接受 CT+AA，17 例接受 CT + 抗 EGFR（11.8%），2 例接受其他治疗（西妥昔单抗 + 阿达格拉西布、奈拉替尼）（图1）。RAS 野生型亚组（n=59）中，28 例接受单纯 CT，17 例接受 CT + 抗 EGFR，14 例接受 CT+AA。
一线治疗患者结局：
不考虑 RAS 状态：CT+AA vs 单纯 CT
总体人群中位随访 70.9 个月（95% CI：52.8；96.9），CT+AA 组中位随访 114.3 个月（95% CI：41.3；未达到），单纯 CT 组 70.4 个月（95% CI：52.8；75.0）。CT+AA 组中位 PFS 11.9 个月（95% CI：7.4；16.5），单纯 CT 组 8.0 个月（95% CI：5.7；9.9），HR=0.76，95% CI：0.53；1.08，log-rank P=0.13。构建包含 ECOG 体力状态、肿瘤分化程度、肿瘤部位、手术、肺及腹膜转移的多变量 logistic 回归模型（AUC=0.79）估计进入 CT+AA 组的概率，用于计算倾向评分。IPTW 校正 Cox 回归显示，CT+AA 组患者 PFS 显著长于单纯 CT 组，HR=0.38，95% CI：0.29-0.49，P<0.0001（图2A）。
图2
CT+AA 组中位 OS 23.1 个月（95% CI：17.4；28.3），单纯 CT 组 15.9 个月（95% CI：12.6~20.2），HR=0.81，95% CI：0.56；1.18，log-rank P=0.27。IPTW 校正 Cox 回归显示，CT+AA 组患者 OS 显著长于单纯 CT 组，HR=0.38，95% CI：0.28；0.51，P<0.0001（图2B）。
按原发肿瘤部位（十二指肠 vs 空肠 / 回肠）的亚组分析显示，仅十二指肠部位患者中 CT+AA 对比单纯 CT 在 PFS 与 OS 均有显著获益：PFS 方面，十二指肠亚组 IPTW HR=0.20，95% CI [0.13；0.30]，空肠 / 回肠亚组 IPTW HR=0.71，95% CI [0.50；1.01]，交互作用显著（P<0.0001）；OS 方面，十二指肠亚组 IPTW HR=0.15，95% CI [0.09；0.26]，空肠 / 回肠亚组 IPTW HR=0.87，95% CI [0.59；1.28]，交互作用显著（P<0.0001）。
CT+AA 组 ORR 为 19/44（43.2%），单纯 CT 组为 48/142（33.8%），两组无显著差异，OR=1.49，95% CI：0.75；2.97，P=0.26（表2）。
表2
RAS 野生型患者：CT + 抗 EGFR vs 单纯 CT
RAS 野生型患者总体中位随访 113.6 个月（95% CI：65.3；113.6），CT + 抗 EGFR 组中位随访未达到，单纯 CT 组 69.8 个月（95% CI：34.4；113.6）。中位 PFS 8.0 个月（95% CI：5.0；9.9），中位 OS 16.6 个月（95% CI：11.7；21.5）。CT + 抗 EGFR 组中位 PFS 9.5 个月（95% CI：2.3；19.7），单纯 CT 组 7.8 个月（95% CI：4.8；9.9），两组无显著差异，HR=0.70，95% CI：0.38；1.29，P=0.25（图3A）。
图3
CT + 抗 EGFR 组中位 OS 19.3 个月（95% CI：8.9；30.9），单纯 CT 组 14.2 个月（95% CI 11.6；21.8），两组无显著差异，HR=0.93，95% CI：0.49；1.77，P=0.83（图3B）。
CT + 抗 EGFR 组 ORR 为 3/16（18.7%），单纯 CT 组为 14/40（35.0%），OR=0.43，95% CI：0.10；1.76，P=0.24（表2）。
一线 CT 联合或不联合靶向治疗的安全性
CT+AA 组与单纯 CT 组≥3 级严重毒性无显著差异：分别为 7/27（25.9%）与 42/110（38.2%），P=0.23。两组最常见≥3 级不良事件为乏力（14.2%）、神经毒性（8.9%）及中性粒细胞减少（9.2%），组间无差异。单纯 CT 组出现 1 例横纹肌溶解导致的毒性死亡（患者接受 S1 + 伊立替康 + 奥沙利铂治疗）。
CT + 抗 EGFR 组≥3 级严重毒性发生率为 3/5（60%），单纯 CT 组为 15/35（45.4%）。两组最常见≥3 级不良事件为乏力（17.5%）、恶心（10.0%）、腹泻（5.9%）、神经毒性（5.1%）、中性粒细胞减少（18.4%）及发热性中性粒细胞减少（5.7%）。除 CT + 抗 EGFR 组全等级皮肤毒性更常见（83.3% vs 13.8%，P=0.0021）外，两组毒性无差异，无毒性死亡事件。
二线 CT+AA vs 单纯 CT 患者结局
CT+AA 组（n=38）中位 PFS 显著长于单纯 CT 组（n=87）：分别为 6.2 个月（95% CI：3.9；10.0） vs 3.5 个月（95% CI：2.7；5.3），HR=0.64，95% CI：0.43；0.96，P=0.028。CT+AA 组与单纯 CT 组中位 OS 无差异：分别为 10.7 个月（95% CI：7.6；15.5） vs 7.4 个月（95% CI：5.3；10.1），HR=0.84，95% CI：0.56；1.26，P=0.40。
讨 论
本研究是迄今为止评估 mSBA 患者中 CT 基础上加用 TT（AA 与抗 EGFR）影响的最大规模研究。因该病罕见，尚无随机对照试验，该问题成为多学科肿瘤团队讨论焦点。本队列中，一线 CT+AA 对比单纯 CT 显著改善 OS 与 PFS。此外，二线 CT 加用 AA 也与更长 PFS 相关。该数据对肿瘤医师具有临床参考价值，但需前瞻性随机对照试验验证。
唯一一项前瞻性评估 mSBA 一线 CT+beva 的研究为单臂 Ⅱ 期试验，纳入 30 例患者，其中含 7 例壶腹癌患者。该研究中位 PFS 8.7 个月，中位 OS 12.9 个月，ORR 48.3%。本真实世界研究显示 CT+AA 组生存更长（PFS=11.9 个月，OS=23.1 个月），尽管本研究纳入 ECOG PS 2~3 分患者，而前瞻性试验未纳入。
该差异可能归因于纳入时间更晚，患者诊疗水平更佳、可及更新治疗，以及前瞻性试验纳入壶腹癌患者 —— 该类肿瘤预后更差，尤其是胆道亚型。有趣的是，该试验与既往一项评估相同人群 CAPOX 方案的前瞻性试验的探索性分析显示，两组 PFS、OS 及 ORR 无差异。荷兰癌症登记处的回顾性分析同样显示，CT+beva 与单纯 CT 治疗患者 OS 无差异（分别为 9.3 个月与 9.1 个月，P=0.85）。但病例数仍有限（CT+beva 组 25 例，CAPOX/FOLFOX 单纯 CT 组 24 例）。且研究人群治疗时间为 2007 至 2016 年，结果难以适用于当前临床。另一项纳入 25 例患者的回顾性研究（11 例 CT+beva，16 例单纯 CT）显示，两组 PFS、OS 及 ORR 无差异。日本一项纳入 33 例 mSBA 患者的回顾性研究中，18 例接受单纯 CT，9 例接受 CT+beva，中位 OS 分别为 13 个月与 21.9 个月。对上述研究（除 Legué 等研究外）的荟萃分析显示，46 例接受 CT+beva 患者与 40 例单纯 CT 患者相比，加用 beva 显著延长 OS 3.96 个月。本研究结果与该荟萃分析及 Takayoshi 等研究一致，且样本量更大 —— 总队列 214 例，CT+AA 与单纯 CT 对比分析 198 例。亚组分析显示，仅十二指肠原发肿瘤患者中 CT+AA 对比单纯 CT 在 PFS 与 OS 有显著获益。尽管十二指肠 SBA 被认为是不良预后因素，但该亚组结果需谨慎解读，尤其因 CT+AA 亚组样本量较小。
值得注意的是，本研究关于 RAS 野生型 mSBA 患者一线抗 EGFR 联合 CT 的疗效尚无定论。虽有 PFS 延长趋势，但未达显著差异。但因一线接受 CT + 抗 EGFR 患者数量极少，难以得出明确结论。
本研究人群基线特征与既往大样本队列报道相近，仅生存数据更优。既往研究基于 1988 至 2007 年、2009 至 2012 年治疗队列，本研究纳入时间更近（2013~2024 年），患者可接受更多线 CT 方案及更佳支持治疗。鉴于基线特征与既往队列相似，本研究结果可代表 mSBA 患者真实情况。
安全性方面，单纯 CT 与 CT+AA 组毒性无差异。RAS 野生型患者中单纯 CT 与 CT + 抗 EGFR 组毒性同样无差异，仅皮肤毒性更常见，符合抗 EGFR 药物毒性特征。因研究为回顾性设计，可能低估毒性（尤其 < 3 级毒性），故仅聚焦于病历中记录更完整的严重不良事件。
在精准医疗时代，新型 TT 可根据 mSBA 肿瘤分子分型选择。本研究排除 dMMR/MSI-H 患者，该类患者预后因免疫治疗可及发生显著改变。若纳入该类患者，可能混淆 OS 分析并高估队列生存，因一线治疗首选免疫治疗而非 CT+AA。其他分子变异亦有意义，如 HER2 过表达约见于 3% 患者。BRAF V600E 突变可预测抗 EGFR 抗体耐药，但该突变在 SBA 中罕见，本研究中占比低，故纳入该类患者进行抗 EGFR 疗效分析。
本研究存在局限性。首先，回顾性设计可能因选择与测量偏倚限制外推性。临床实践中，选择 CT+AA 而非单纯 CT 可能受临床医师因素影响，包括体力状态、肿瘤负荷、转移模式、中心实践及时序趋势，从而引入指征混杂偏倚。此外，缓解率未经中心评审，可能导致缓解、进展及 PFS 评估分类错误。但因所有治疗组均按常规实践评估缓解，该分类错误大概率为非差异性。各中心实践存在差异，而本研究旨在真实世界评估 CT 实践。为处理单纯 CT 与 CT+AA 组基线特征不均衡，采用 IPTW 方法。倾向评分基于组间不均衡变量（手术、肿瘤部位、肺转移）及既定预后因素（ECOG 体力状态、肿瘤分化、腹膜转移）构建，上述因素可作为潜在混杂因素偏倚结果。但该方法无法完全消除真实世界非随机设计固有的偏倚，尤其无法校正未测量混杂因素或数据库未收录变量。本回顾性研究中，永生时间偏倚可能导致 CT+AA 组对比单纯 CT 组的获益。与转移性结直肠癌不同，mSBA 治疗决策通常不因 RAS 状态延迟，等待结果时间通常≤2 周，AA 仅在 CT 1~2 个周期后启动。单纯 CT 组仅 2 例患者 1 个月内死亡，CT+AA 组无，提示本队列永生时间偏倚有限。二线 AA 观察到的获益信号需谨慎解读。真实世界中，二线治疗选择受既往治疗暴露、一线疗效、体力状态、肿瘤负荷及疾病进展影响。不能排除治疗线序的影响，观察到的 PFS 获益部分可能反映患者选择而非单纯治疗效应。
与既往小样本研究相比，本研究是该领域迄今最具效力的研究，提示 pMMR/MSS 型 mSBA 患者 CT 基础上加用 AA 可能获益。NCCN 指南既往推荐该治疗方案但缺乏大样本数据支持，本研究为其提供更坚实的科学依据。但结果仍需前瞻性验证。因本队列中接受 CT + 抗 EGFR 患者数量极少，需更多数据方可明确 CT 加用抗 EGFR 的疗效。法国正在开展一项 Ⅱ 期临床试验，评估 FOLFIRINOX 三药对比 FOLFOX 在 mSBA 患者中的获益。
本队列中，pMMR/MSS 型 mSBA 患者 CT 基础上加用 AA 可显著改善结局，尤其一线给药时，且不受 RAS 或 BRAF 状态影响。该结果需前瞻性随机对照试验验证。
参考文献：
Boisteau E, Boilève A, Tougeron D, Vernerey D, De Malet A, Lecomte T, Aparicio T, Pernot S, Pinot J, Pellat A, Hautefeuille V, Farès N, Desgrippes R, Coriat R, Zaanan A, Edeline J, Philonenko S, Dubreuil O, Henriques J, Turpin A. Efficacy of targeted therapies for metastatic small bowel adenocarcinoma treatment: A retrospective study by AGEO. Eur J Cancer. 2026 May 15;239:116706. doi: 10.1016/j.ejca.2026.116706. Epub 2026 Mar 28. PMID: 41980356.