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唾液腺肿瘤的诊断仍具有挑战性，原因在于其临床与生物学复杂性、组织病理学多样性以及形态学重叠。近年来，分子谱分析已成为优化肿瘤分类、揭示肿瘤发病机制的细胞与分子基础的关键工具。本综述全面阐述分子谱分析在唾液腺肿瘤靶向治疗决策中的临床应用。伴随 NGS 技术的创新生物标志物日益普及，凸显分子诊断路径的潜力以及治疗反应预测价值。尽管 IHC 仍是鉴别特定唾液腺肿瘤亚型可靠且可及的辅助工具，但在恰当的临床与形态学背景下，联合应用原位杂交、逆转录聚合酶链反应或 NGS 可进一步提高诊断准确性，并助力检出可靶向分子变异。这种综合诊断路径可强化临床决策，为唾液腺肿瘤的精准靶向治疗开辟新方向。随着分子认知不断拓展，传统工具与现代技术的整合对于提高唾液腺肿瘤患者的诊断准确性、预后分层与治疗结局至关重要。
研究背景
唾液腺肿瘤发病机制复杂性相关的诊断挑战：对分类的影响
唾液腺肿瘤（SGT）以显著的组织形态学多样性为特征，源于复杂的细胞与分子机制。大、小唾液腺均可受累，肿瘤种类繁多，呈现广泛的临床、形态学与基因型多样性。这种异质性是近期 SGT 分类发生空前变革的核心，最新研究成果推动多种亚型的识别与重新分类 。然而，不同类型 SGT 在组织病理学与 IHC 特征上的显著重叠仍带来严峻诊断挑战。
据美国病理学家学院表述，此类挑战源于对肿瘤临床生物学行为认知有限、肿瘤固有复杂性与组织病理学异质性。IHC、NGS 等现代诊断技术对阐明肿瘤分子基础发挥关键作用。目前，许多高收入国家已常规开展分子检测，以提高诊断准确性并有效指导临床管理。如今，SGT 分子病理学已进入黄金时代，众多肿瘤均展现出特异性分子特征。这些进展通过将分子谱分析整合入 SGT 评估，极大优化了诊断流程，提高了肿瘤识别精准度并推动靶向治疗方案制定（表 1）。
表1
本综述全面探讨 SGT 领域的新型诊断模式，强调分子谱分析在克服诊断挑战中的核心作用，并凸显其对靶向治疗研发与应用的潜在影响。
诊断路径
指导诊断的临床与流行病学特征：
在 SGT 诊断流程中，需结合常见良恶性肿瘤的特征判断。良性肿瘤多见于女性，例外包括 WT、SP、淋巴腺瘤（皮脂腺亚型）与皮脂腺腺瘤（SA）。嗜酸细胞瘤、唾液腺肌上皮瘤（ME）、导管乳头状瘤（DP）、角化囊性瘤、唾液脂肪瘤无性别偏好。与良性肿瘤类似，恶性肿瘤多见于女性，例外为唾液腺导管癌（SDC）与鳞状细胞癌（SCC），二者多见于男性。部分肿瘤无性别偏好，包括分泌性癌（SC）、基底细胞腺癌（BCAc）、导管内癌（IDC）、肌上皮癌（MC）、黏液性腺癌（MA）、淋巴上皮癌（LEC）、唾液母细胞瘤、腺癌非特指型（ACNOS）。
儿童患者（<20 岁）中，多形性腺瘤（PA）虽不常见，却是该年龄段最常见的 SGT。罕见情况下需考虑 DP 与非皮脂腺淋巴腺瘤，此类病变好发于儿童。儿童最常见的恶性肿瘤为黏液表皮样癌（MEC）与腺泡细胞癌（AciCC）。此外，唾液母细胞瘤明确好发于儿童。
成人（20–60 岁）中，PA 仍是最常见肿瘤，其次为 WT 与唾液腺 ME。此年龄段以 MEC、腺样囊性癌（ACC）、多形性腺癌（PAC）等恶性肿瘤为主。
老年患者（>60 岁）中，PA 与 WT 为最常见良性病变。嗜酸细胞瘤、小管状腺瘤（CA）、囊腺瘤、SP 等其他良性肿瘤也多见于老年。老年患者需重点评估恶性病变，尤其关注 ACC、SDC、MA、SCC，尽管 SCC 原发极为罕见。
解剖部位也可指导肿瘤类型诊断。多数良性病变发生于腮腺，PA 最常见（约 70–80%），其次为 WT（5–20%）、基底细胞腺瘤（BCA）（>8%）、嗜酸细胞瘤（>8%）。唾液腺 ME 与闰管腺瘤（IDA）也常见于此部位。若肿瘤快速生长、伴疼痛、颈部淋巴结阳性、侵犯皮肤或累及面神经，需考虑恶性病变。此部位最常见的恶性肿瘤为 MEC，其次为 ACC 与 AciCC。
下颌下腺肿瘤中约半数为恶性。良性肿瘤中 PA 最常见，其次为嗜酸细胞瘤（约 10%）。若伴疼痛、皮肤侵犯或与邻近肌肉粘连，需考虑 ACC、MEC 等恶性肿瘤。舌下腺肿瘤罕见，但以恶性为主（70–100%），最常见恶性肿瘤为 ACC 与 MEC，良性肿瘤以 PA 最常见。此部位良性肿瘤极罕见。但临床实践中，许多舌下腺肿瘤因考虑良性而被部分切除，后续才确诊为恶性。这凸显高度警惕恶性的重要性：此部位出现肿瘤需高度警惕。
小唾液腺以 PA 为主，尤其位于腭部。CA 与 DP 好发于上唇与腭部。囊腺瘤、SP 等其他良性病变更常见于小唾液腺。ACC 与 PAC 为此部位最常见恶性肿瘤，典型表现为缓慢生长、无痛性肿块。微分泌性腺癌（MSA）、透明样透明细胞癌（HCCC）、MA、硬化性微囊性腺癌（SMA）等其他恶性病变好发于小唾液腺，几乎仅累及此部位。
症状对 SGT 诊断也起关键作用；良性肿瘤通常无症状，而症状出现（尤其疼痛）可能提示恶性，尤其具有亲神经性的 ACC。快速或侵袭性生长提示恶性可能性更高，如高级别 MEC 与 SDC。面瘫高度提示恶性，尤其腮腺部位。
组织形态学评估：
SGT 表现出显著多样性，常出现形态学模式重叠，带来诊断挑战。为准确诊断肿瘤组织学类型，现行 SGT 分类强调各亚型需具备特异性定义特征。因此，部分组织学特征对病变诊断至关重要。
良性肿瘤
PA 以细胞形态与结构多样性为特征，由双层导管与肌上皮细胞混合分布于软骨黏液样或纤维间质中构成。该肿瘤为非侵袭性，无恶性细胞学特征。ME 与 PA 密切相关，特征相似，但几乎仅由肌上皮细胞及其间质构成，无侵袭证据 。
BCA 由基底样细胞与腔面细胞构成，常伴基底膜物质。肿瘤非侵袭性，可见外周栅栏状排列，间质胶原含量不一，CTNNB1 变异病例可见 S100 阳性梭形细胞间质。相比之下，CA 由单一形态上皮细胞在疏松、富血管间质中呈吻合条索排列，特征为条索与小管交织，无基底 / 肌上皮层。硬化性多囊性腺瘤（SPA）为边界清晰的肿瘤，由导管与肌上皮细胞构成，腺泡细胞含粗大嗜酸性胞质颗粒，导管与囊性成分多样，包括泡沫状、空泡状与顶浆分泌细胞。
WT 为边界清晰的良性肿瘤，由嗜酸性上皮细胞在淋巴间质内排列成导管、乳头状与囊性结构构成。类似地，嗜酸细胞瘤也由嗜酸细胞构成，但为大上皮细胞，胞质嗜酸性颗粒状（线粒体聚集），呈边界清晰肿块，无陷入的正常实质。囊腺瘤为非侵袭性单房或多房囊性肿瘤，衬覆嗜酸性或混合上皮，结构呈乳头状，常伴嗜酸性细胞学特征，但无淋巴间质。
DP 起源于唾液腺主导管，分为两种亚型。导管内乳头状瘤为单囊性病变，内见乳头衬覆无异型柱状细胞；内翻性 DP 边界清晰、呈内生性生长，由无异型鳞状细胞与黏液细胞构成。类似地，SP 为息肉样肿瘤，但以黏膜表面外生性鳞状上皮增生与黏膜下导管囊性间隙为特征。
IDA 为唾液导管增生，类似双层闰管，由单一立方导管细胞增生伴周围肌上皮细胞构成，偶见腺泡细胞。类似地，纹状管腺瘤（SDA）由类似正常纹状管的导管构成，衬覆单层腔面细胞，间质极少。
淋巴腺瘤由导管或皮脂腺上皮细胞在反应性淋巴背景中呈巢状增生构成。皮脂腺亚型可见上皮巢 / 导管、皮脂腺细胞 / 巢与良性淋巴间质；非皮脂腺亚型在良性淋巴背景中见上皮巢 / 导管，无皮脂腺细胞 / 巢。SA 为相关肿瘤，边界清晰，由大小形态不规则的皮脂腺细胞巢构成，无异型，常伴囊性变与鳞状分化，但无淋巴间质。
角化囊性瘤以多囊腔为特征，衬覆温和的复层鳞状上皮（无颗粒层），内含角化物与局灶实性上皮巢。唾液脂肪瘤为唾液腺内的脂肪性肿瘤性增生，分为嗜酸性（嗜酸性脂肪腺瘤）或非嗜酸性（唾液脂肪瘤）上皮成分，本质为含良性唾液腺上皮成分的脂肪瘤。
恶性肿瘤
MEC 由黏液细胞、中间型细胞与表皮样（鳞状）细胞构成，呈囊性与实性生长模式。ACC 为侵袭性肿瘤，肿瘤上皮与肌上皮细胞呈管状、筛状与实性排列，常伴嗜碱性基质与双层基底膜物质。另一种侵袭性上皮性肿瘤为 PAC，临床进程通常优于 ACC，以细胞形态均一、形态多样、侵袭性生长为特征，常围绕小神经呈同心圆（靶样）亲神经性生长。筛状 PAC 为独特亚型，以乳头状与肾小球样结构为主，细胞核透明，区域淋巴结转移倾向更高。
腺泡分化肿瘤中，AciCC 表现为浆液性腺泡分化，无黏液特征。相比之下，SC 呈微囊、管状与实性生长模式，但由单一肿瘤细胞群构成，伴丰富嗜酸性或泡沫样分泌物。MSA 也以微囊结构为主，但特征为蓝色分泌物、纤维黏液样间质与单一肿瘤细胞，可与 SC、AciCC 区分。
导管为主的肿瘤包括 IDC，以导管内乳头状、筛状与实性增生为特征，导管肿瘤细胞周围环绕肌上皮细胞。SDC 为高级别肿瘤，类似乳腺导管癌，常伴顶浆分泌特征。ACNOS 为异质性癌组，形成上皮、导管和 / 或腺体结构，仅在排除其他明确唾液腺癌与转移癌后诊断。
肌上皮分化 SGT 中，MC 几乎仅由肌上皮细胞构成，而上皮 - 肌上皮癌（EMC）呈双相生长模式，内层导管细胞、外层肌上皮细胞。相比之下，HCCC 由透明、嗜酸性细胞在玻璃样变间质中呈巢、条索与小梁排列，但尽管存在透明细胞，该肿瘤无肌上皮分化。
SMA 也呈双相模式，为侵袭性、惰性肿瘤，导管与肌上皮细胞位于致密胶原间质中；BCAc 为侵袭性肿瘤，由基底细胞与导管细胞混合构成，常伴外周栅栏状排列，中央为淡染导管细胞。MA 以显著细胞内和 / 或细胞外黏液为特征，无其他腺源性肿瘤典型特征。
癌在多形性腺瘤中（CXPA）起源于原发性或复发性 PA，伴恶性上皮和 / 或肌上皮成分。类似地，唾液腺癌肉瘤含恶性上皮与间叶成分，可起源于既往 PA 或原发。
皮脂腺腺癌（SAc）以不同成熟度的肿瘤性皮脂腺细胞为主，LEC 为未分化癌，多与 EBV 相关，以显著非肿瘤性淋巴浆细胞浸润为特征。原发性唾液腺 SCC 极为罕见，仅为鳞状分化，排除转移癌与多种罕见鳞状免疫表型亚型及模拟病变后诊断。最后，唾液母细胞瘤为低级别肿瘤，被视为唾液腺发育的原始类似物，由实性器官样巢状基底样上皮细胞（染色质空泡状）与立方至柱状导管细胞构成。
SGT的一般特征
除上述特征外，组织学评估还需考虑其他特征。包膜存在高度提示良性，但包膜内与原位癌可起源于此类看似良性的病变。侵袭范围方面，大体实质外延伸比镜下延伸更重要。
多结节模式与复发率方面，良性肿瘤中 PA 与 BCA 复发风险较高。相比之下，MC、MEC、SC 等部分恶性肿瘤复发风险较低。但侵袭性模式、神经 / 神经周围侵犯、血管淋巴侵犯、肿瘤坏死、硬化、促纤维结缔组织增生仍是恶性的强烈指征。
这些特征单独评估时不一定提示恶性。例如，部分 PA 病例可出现异常特征，易被误判为恶性。类似地，多数恶性 SGT 仅伴轻度细胞形态异型性，难以识别恶性 “定义性” 特征，尤其低级别恶性肿瘤。
尽管组织学分型仍是分类核心，但肿瘤分级（尤其识别高级别转化或去分化）对指导治疗决策更为关键。同一组织学亚型内，肿瘤生物学行为差异广泛，主要由分级决定。高级别成分通常与侵袭性增强、预后更差、更需强化治疗相关，无论肿瘤原始组织学类型如何。因此，准确评估肿瘤分级对唾液腺肿瘤的预后与治疗计划至关重要。
总体而言，唾液腺癌分为明确低级别与明确高级别亚型，少数例外。低级别类别中，任何亚型均可相对常见（如 ACC、SC、AciCC）或罕见（如 PAC、HCCC）出现高级别转化或去分化并进展为 3 级成分。少数需主动分级且已建立分级方案的亚型包括 MEC。
SGT的分子病理与个体化治疗
为了突出 SGTs 的表型特征，通常可以通过免疫组化技术检测其蛋白质的上调和下调情况。若无法开展 IHC 染色，可采用 RNA 测序（RNA-seq）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、荧光原位杂交（FISH）等技术识别分子变异。这些技术提供有价值的诊断与预后信息，为制定个体化治疗策略提供依据。表 2 总结目前与这些分子变异相关的可用靶向治疗。此类分子方法在诊断流程中也发挥新型作用，甚至可用于 FNAB 标本，减少唾液腺肿瘤恶性潜能未定与 ACNOS 的报告例数，并实现预后评估。
表2
PA 以反复易位或染色体内重排为特征，导致 8q12 的 PLAG1（>50%）或 12q14.3 的 HMGA2（10–15%）基因融合。PLAG1 最常见融合伴侣为 CTNNB1、FGFR1、NFIB、LIFR，HMGA2 常与 WIF1、NFIB 融合 。ME 常显示 PLAG1 重排，偶见 EWSR1 重排，但与组织学模式无关。
SPA 最初被认为是反应性非肿瘤性病变，但后续通过人雄激素受体检测证实单克隆性。此外，PI3K 通路基因（最常见 PTEN）突变证实其可能为肿瘤性病变。类似地，BCA 常出现 CTNNB1 变异，尤其小管梁状亚型，而膜性 BCA 常与 CYLD1 突变相关，凸显该组内不同分子通路。近期在此病变中发现 FBXW11 反复突变。
IDA 常出现 HRAS 致病性热点变异，而闰管增生常与 CTNNB1 突变相关 。同样，所有检测病例中 SDA 均携带 IDH2 p.R172 致病性变异，与之相反，CA 始终无 IDH2 突变。
目前 DP 未发现明确基因变异（仅 1 例检出 HPV-DNA）。但 Agaimy 等报道 3 例伴 AKT1 p.Glu17Lys 突变的导管内乳头状黏液性肿瘤，提示可能存在替代致癌通路。类似地，SP 始终与 BRAF p.V600E 突变相关，证实其肿瘤性质并进一步揭示分子基础。
克隆性研究提示 WT 为非肿瘤性病变。但细胞基因学研究证实部分 WT 存在克隆性染色体异常，部分化生性 WT 携带 KRAS 12 号密码子突变，提示存在肿瘤性亚群。相比之下，囊腺瘤的分子发病机制仍不明确，3 例肿瘤（含 2 例嗜酸性亚型）的基因分析未检出 BRAF、AKT1、PIK3CA、HRAS、KRAS、GNAS 突变，提示其发生机制不同。
淋巴腺瘤的分子与细胞基因学数据有限，但发现 9 号染色体三体与其他不一致的结构异常，通常为二倍体。最后，角化囊性瘤以 RUNX2 重排为特征，含 IRF2BP2::RUNX2 融合，可与其他 SGT 区分。
恶性肿瘤中，MEC 以肿瘤特异性易位 t (11;19)(q21;p13) 为特征，导致 CRTC1::MAML2 融合基因表达，见于高达 80% 病例。较少见情况下，MEC 可携带 t (11;15)(q21;q26) 易位导致 CRTC3::MAML2 融合，或罕见 t (6;22)(p21;q12) 易位导致 EWSR1::POU5F1 融合。CRTC1::MAML2 融合基因常见于低、中级别肿瘤，也可见于部分高级别病变。低级别 MEC 通常拷贝数变异极少，TP53 与 POU6F2 突变罕见。
ACC 以 t (6;9) 或 t (8;9) 易位为特征，分别导致 MYB::NFIB 与 MYBL1::NFIB 融合。MYB::NFIB 融合或其变异见于约 50–80% 病例，MYBL1::NFIB 融合 / 重排约占 5%。MYB::NFIB 激活（通过基因融合或替代机制）是 ACC 致癌的关键事件。高级别 ACC 常出现 1p、6q、15q 缺失，而 14q 缺失仅见于低级别肿瘤。NGS 揭示 FGF/IGF/PI3K、染色质重塑、TERT 启动子、NOTCH 信号通路突变。后两者似乎互斥，更常见于复发 / 转移性（R/M）ACC 并与之相关。
近期转录组研究证实 ACC 可分为两个具有诊断与潜在治疗意义的独立亚型。ACC-I 亚型以实性成分为特征，可能起源于腭部与鼻窦小唾液腺，以 MYC 过表达、MYC 靶基因、mRNA 剪接、NOTCH 激活突变、预后较差为特征。ACC-II 亚型通常呈筛状与管状组织学，可能起源于大唾液腺与舌根，常显示 TP63、受体酪氨酸激酶过表达，伴 12q 缺失，临床侵袭性较低。有观点认为，通过 IHC 染色检测 MYC/P63 双标记基因特征即可实现 ACC 临床亚型分型。
PAC 主要由 PRKD 基因家族变异驱动。约 70–89% PAC 与 0–20% 唾液腺筛状腺癌（CASG）携带 PRKD1 p.E710D 激活热点突变，而 70–94% CASG 与 6–11% PAC 出现 PRKD1、PRKD2、PRKD3 基因融合。检测这些分子变异对 PAC 诊断高度特异。
AciCC 主要由 4 号与 9 号染色体重排驱动，使分泌钙结合磷蛋白（SCPP）基因簇的增强子区域靠近转录激活因子基因 NR4A3（NOR1），通过增强子劫持导致其过表达。尽管诊断通常无需常规分子检测，但 NR4A 亚家族重排识别或 NR4A3、NR4A2 IHC 阳性可用于疑难病例。14% 病例可见 MSANTD3::HTN3 易位，为 AciCC 的替代机制。
SC 最常与特征性染色体易位 t (12;15)(p13;q25) 相关，导致 90% 病例出现 ETV6::NTRK3 融合。部分病例出现替代融合，包括 ETV6::RET、ETV6::MET、ETV6::MAML3、VIM::RET 融合。MSA 以 MEF2C（5q14.3）与 SS18（18q11.2）染色体易位为特征，导致 MEF2C::SS18 融合。罕见伴 SS18::ZBTB7A 融合的病例可能为独立肿瘤类型。RNA-seq、RT-PCR 或 SS18 分离 FISH 可证实这些重排。
HCCC 以 EWSR1 与 ATF1 易位为特征，通常形成 EWSR1::ATF1 融合，该融合也见于其他透明细胞肿瘤。也发现其他融合包括 EWSR1::CREM 。EWSR1 融合基因检测对确诊具有诊断价值。
IDC 存在亚型特异性分子变异。闰管亚型常携带 NCOA4::RET 融合，较少见 STRN::ALK、TUT1::ETV5、KIAA1217::RET 融合。嗜酸性亚型可携带 TRIM33::RET、NCOA4::RET 或 BRAF p.V600E 突变 。纯顶浆分泌 IDC 常携带 HRAS、PIK3CA、TP53 致病性变异，部分病例出现 TRIM27::RET 融合。相比之下，SDC 常出现 TP53（55%）、HRAS（23%）、PIK3CA（23%）突变，伴 ERBB2 扩增（35%）。其他常见变异包括 PTEN 缺失与 BRAF 突变。部分病例携带 ALK 与 ETV6::NTRK3 融合。此外，SDC 分子分析具有临床意义，尤其针对 AR、HER2、PI3K 通路（含 PIK3CA 突变与 PTEN 缺失）、BRAF p.V600E 的全身治疗研发。
分子病理在 SGT 诊断中的应用
分子检测应视为辅助诊断工具，不可单独使用或解读，因部分病变可出现分子结果重叠与组织病理学不一致，反之亦然。因此，评估应以组织病理学分析为核心，仅在形态学特征无法确诊时采用分子技术。
PA 可出现鳞状化生与黏液细胞，模拟 SCC 或 MEC。但 PA 以无侵袭性生长、显著多形性、高核分裂活性、存在软骨黏液样基质与 SCC 区分。PA 以存在成熟角蛋白珠、肌上皮分化、无 MAML2 重排与 MEC 区分。ME 以无侵袭性生长与 MC 区分。BCA 的双相基底样模式与外周栅栏状排列可与 ME 区分。
BCA 以基底样形态、外周栅栏状排列、肿瘤上皮与间质分界清晰、无显著软骨黏液样基质与细胞性 PA 区分。与 BCAc 的区分基于 BCA 无侵袭性，而 BCAc 可见异型核分裂与侵袭性生长。分子层面，BCA 与 BCAc 均可出现 β- 连环蛋白核反应与 CTNNB1 变异，而 CYLD1 变异为膜性 BCA 特征 。SPA 可出现顶浆分泌化生与导管内增生，模拟 IDC。其囊性形态与部分病例 IHC 显示 PTEN 缺失有助于与其他类似病变区分。
WT 的主要鉴别诊断为 WT 样 MEC。但 WT 无 MAML2 基因重排。嗜酸细胞瘤由均一嗜酸性细胞构成，无 p63 阳性基底成分，可与 AciCC、转移性肾细胞癌区分。PAX2 与 PAX8 表达阴性支持嗜酸细胞瘤而非转移性肾癌 。SOX10 与 S100 阳性提示 EMC 或广泛嗜酸性化生的 PA，需详细形态学评估。囊腺瘤需与其他乳头状导管增生性病变区分，如大囊性 SC（S100+、SOX10+、乳腺珠蛋白 +、MUC4+、ETV6 或 RET 重排）、闰管型 IDC（S100+、SOX10+、乳腺珠蛋白 +、RET 重排）、AciCC（NR4A3 与 MSANTD3 重排）、MEC（MAML2 重排）。
DP 中，异型性、侵袭性边缘、MAML2 重排支持 MEC 诊断。此外，BRAF p.V600E 突变检测与 BRAF p.V600E IHC 阳性可见于 SP 的鳞状与导管成分，辅助诊断。
边界清晰的 IDA 需与无肌上皮细胞的 SDA 区分。特定病例中，IDH2 突变检测可辅助确诊 IDA。此外，SDA 无软骨黏液样基质或其他细胞外基质成分，IHC 无肌上皮细胞为有用鉴别特征。
无侵袭性与广泛表皮样岛有助于淋巴腺瘤与 WT 样 MEC 区分。角化囊性瘤的鉴别诊断包括原发性与转移性 SCC、MEC、化生性 WT。但角化囊性瘤无坏死、侵袭、细胞学异型性，不支持恶性。IHC 也可辅助区分，S100、SMA、钙调蛋白通常阴性。此外，无 MAML2 基因重排有助于排除 MEC。唾液脂肪瘤需与伴脂肪化生的上皮性唾液腺肿瘤（如 PA 或 ME）区分。PLAG1 重排支持此类上皮肿瘤诊断。
低级别 MEC 的鉴别诊断包括 PA、嗜酸性或鳞状化生的 WT、SPA、SC。相比之下，高级别 MEC 需与 CXPA、SCC、SDC、转移癌区分。IHC 可辅助区分，p63 或 p40 阳性而 S100/SOX10 阴性支持 MEC 而非其他唾液腺肿瘤。此外，MAML2 重排检测为有价值的诊断工具，用于区分 MEC 与其模拟病变。
需与 ACC 区分的主要 SGT 包括 PA、PAC、EMC、BCA/BCAc 亚型。由于 ACC 常伴轻度细胞学异型性与筛状模式，与形态相似病变的区分至关重要。分子检测可通过检测 MYB/MYBL1 重排或基因融合辅助诊断。PAC 呈 p63 阳性，p40 通常阴性，为有用鉴别模式。此外，PRKD1 p.E710D 热点突变（PAC）或 PRKD1/2/3 易位（CAMSG 亚型）检测对确诊后两者高度特异。
AciCC 表达核 SOX10 与强烈顶端膜染色，DOG1 胞质染色不一。AciCC 呈 p40/p63、乳腺珠蛋白、S100 阴性。NR4A3 亚家族重排或 NR4A3/2 IHC 可用于疑难病例或细胞学标本。与 AciCC 不同，SC 无 PAS 阳性分泌酶原颗粒。SC 呈 ETV6 或 RET 重排阳性，CK7、S100、SOX10、波形蛋白、乳腺珠蛋白、MUC4 阳性，p63、p40、NR4A3、DOG1 阴性。
MSA 呈 S100、SOX10、p63 阳性，p40、乳腺珠蛋白、钙调蛋白阴性。其鉴别诊断包括 SC（胞质更丰富、分泌物粉红色）、PAC（结构多样性更强）、ACC（两种不同细胞类型、侵袭性更强）。此外，这些病变具有特异性突变与重排，伴不同 IHC 谱。SMA 细胞较少、间质更多、呈条索状生长、肿瘤细胞呈轻微双相。MEF2C::SS18 为特异性特征，SS18 重排辅助诊断。
IDC 与 SDC 的区分具有挑战性，尤其导管内（原位）SDC 病例，两者导管细胞均呈 CK7 与 AR 阳性，肌上皮细胞均呈 p63/p40 阳性。但 IDC 导管细胞呈 S100 与 SOX10 阳性，而 SDC 肿瘤细胞始终阴性。SDC 中 AR（IHC）检测与人类表皮生长因子受体 2（HER2）确认（IHC 或 FISH）可辅助区分 SDC 与偶见表达这些标志物的 ACNOS。此外，RET 重排（闰管、嗜酸性或混合亚型）、BRAF p.V600E 突变（嗜酸性 IDC）、PI3K 通路改变（顶浆分泌 IDC）识别可强化 IDC 诊断。
部分 SGT 以透明细胞为主，可导致诊断困境，尤其需考虑 HCCC、ME、MC、EMC、MEC 透明细胞亚型、转移性肾透明细胞癌（PAX8 与 CAIX 阳性）。此类病例中，首要步骤为通过 IHC 标志物评估肌上皮细胞存在。若病变肌上皮标志物阳性，需评估双相结构（EMC）或单相结构（ME/MC，需评估侵袭性）。
若病变肌上皮标志物阴性，则需区分 HCCC 与透明细胞 MEC。HCCC 呈小梁与条索状模式，伴显著硬化 / 玻璃样变，而透明细胞 MEC 常伴黏液细胞衬覆的囊肿，特征性三种细胞排列（鳞状、黏液、中间型）。基因分析可辅助区分，MEC 存在 MAML2 重排（CRCT1/3::MAML2），而 HCCC 存在 EWSR1 重排（EWSR1::ATF1、EWSR1::CREM）。HCCC 与牙源性透明细胞癌（CCOC）为类似病变，组织学特征相似且存在相同 EWSR1 重排。此类病例中，确定原发部位对鉴别诊断至关重要：CCOC 主要发生于骨内，而 HCCC 主要发生于唾液腺。
MA 诊断必须排除其他产黏液唾液腺癌，包括 MEC（表皮样 / 中间型细胞存在、p63/p40+、S100/SOX10 阴性）、SDC 黏液型与横纹肌样型（顶浆分泌细胞学、AR 阳性）、MC 黏液 / 分泌型（巢或条索模式、肌上皮标志物阳性）。此外，需通过临床评估排除转移癌（如胃肠道、胰胆管、肺腺癌）。AKT1 p.E17K 突变检测可辅助确诊 MA。MA（侵袭性、AKT1 p.E17K+、TP53 突变）与唾液腺导管内乳头状黏液性肿瘤（组织学温和或低级别、AKT1 p.E17K 突变但无 TP53 突变、无复发潜能）的区分在现行 WHO 分类中仍存在争议。SAc 的鉴别诊断包括其他伴显著淋巴反应与皮脂腺分化的唾液腺癌。皮脂腺 / 基底上皮细胞呈 CK5/6、CK7、CK14、EMA 阳性，皮脂腺细胞呈 CD15、乳铁蛋白、GCDFP-2、脂肪分化相关蛋白阳性。MSH2 表达缺失可能提示 Muir-Torre 综合征相关肿瘤。尽管 WHO 始终收录 SAc，但实际绝大多数皮脂腺分化癌为 EMC 亚型，罕见为 MEC 亚型。即使在繁忙的会诊中心，真正的 SAc 也极为罕见。HRAS 检测对诊断广泛皮脂腺分化的 EMC 有帮助。LEC 需与未分化大细胞癌、鼻咽转移癌区分。EBER 原位杂交对判断 EBV 感染状态至关重要。
结 论
SGT 的诊断与管理需要多学科、阶梯式路径，整合流行病学、临床数据、影像学特征、组织病理学结果、IHC 与分子谱分析。尽管 IHC 仍是亚型识别的核心，但 NGS 与其他分子检测（如 ISH/FISH、RT-PCR、转录组谱分析）显著提高了诊断准确性，尤其在疑难或不典型病例中。此外，特异性分子变异的识别为个体化靶向治疗开辟新方向，凸显全面且更新的诊断流程的重要性。随着分子认知不断拓展，传统工具与现代技术的整合对于提高 SGT 患者的诊断准确性、预后分层与个体化治疗至关重要。
参考文献：
Araújo, Anna Luíza Damaceno et al. “Integrative diagnostic approach to salivary gland tumors: from clinical evaluation to molecularly targeted therapy.” Virchows Archiv : an international journal of pathology vol. 487,5 (2025): 943-957. doi:10.1007/s00428-025-04267-3