深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策
较高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的治疗进展已陷入停滞。尽管不断尝试通过改进分类系统和以去甲基化药物（HMA）为基础的治疗方案来逐步优化，但自AZA-001研究以来，尚无任何III期研究能复制出阿扎胞苷所观察到的、即使是有限的生存获益。这种停滞可能源于HR-MDS的生物学现实与当代药物开发所依赖的假设之间的根本性错配。HR-MDS包含了生物学上多样的生态系统，其特征包括不同的克隆结构、演化轨迹和骨髓微环境功能障碍，尽管存在重叠的表型和基因型特征。将这种异质性疾病视为单一实体，并以去甲基化药物为基础进行治疗，可能会掩盖治疗信号并错误解读反应。
《Haematologica》近日发表综述，探讨了HR-MDS治疗不足的潜在生物学、微环境和方法学驱动因素，提倡采用基于生物标志物富集患者选择的生物学一致性适应性平台试验，并建议放弃默认的HMA基础治疗方案。只有围绕生物学重新设计策略，而非优先考虑入组便利性或历史先例，才能恢复HR-MDS药物开发的动力并取得进展。
引言
在较高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）中，很多药物在初治患者的早期临床研究中显示出前景，但III期试验中均未能改善生存。就像一架飞机进入低速失速状态一样，沿着相同轨迹持续前进——通过对现有框架或试验设计进行微小调整——只会加剧下坠的风险。要走出困境，就必须摒弃根深蒂固的思维定式，接纳那些反直觉的方法——包括从生物学和表型层面重新检视疾病的边界，彻底反思临床试验的设计逻辑，以及将试验终点与对患者真正有意义的治疗结局对齐。近期发表的综述已总结了当代初治HR-MDS临床试验的经验教训，并指出了优化研究设计与终点的契机。
本文则重点关注相对未被充分探索的生物学限制因素，这些因素与疾病动态、微环境功能障碍和治疗基础有关，首先从定义“HR-MDS”的挑战开始。在实践中，这个总称是实用但不精确的，涵盖了由原始细胞负荷增加、不良遗传特征或这些因素组合定义的患者，在这些患者中，不同程度的骨髓衰竭是一个共有的表型特征。依赖于预后框架（如IPSS-R或IPSS-M）来估计风险而非指导治疗策略，已经影响了HR-MDS的临床试验入组，并导致了对生物学异质性疾病的一致治疗。因此，在HR-MDS这一总称下识别和细分生物学上不同的疾病可能是实现治疗进展的先决条件。
最近WHO和国际共识分类（ICC）对髓系肿瘤的更新，是试图使疾病分类更紧密地与潜在生物学对齐的重要尝试，特别是在MDS和急性髓系白血病（AML）之间模糊的边界上。尽管具有共同的生物学意图，但两者之间存在差异，突显了将静态分类定义强加于动态演化疾病的固有困难，并强化了疾病分类、预后分层和治疗之间的区别。本文对初诊HR-MDS聚焦生物学，主要针对IPSS-R评分>3.5且IPSS-M评分为中高危或更高危的患者。然而也适用于遗传学定义的高危亚组，包括双等位基因TP53突变的MDS、具有复杂或单倍体核型或多个不良突变的病例、原始细胞增多型MDS（MDS-EB）、MDS/AML（等同于MDS-IB2），以及某些具有较高AML转化风险的低危患者。
HR-MDS表型和基因型向AML的趋同：效用与局限
尽管HR-MDS转化为AML的风险增加，但相当一部分患者死于骨髓衰竭并发症而从未发展为AML。因此，区分那些疾病生物学更接近AML的患者在临床上很重要，因为这一亚组可能更有可能从针对AML的治疗中获益。应对这种异质性的一种实用方法是使用分化阻滞（differentiation arrest，形态上反映为原始细胞增多）作为AML样生物学的表型替代指标，以骨髓原始细胞10%-19%来定义MDS/AML。MDS/AML、由先前MDS演变的AML和de novo AML之间共享的基因型特征，以及所谓的“继发型”基因特征（与强化治疗后较差预后相关），进一步支持将MDS/AML患者纳入AML临床试验中接受治疗。
然而，将针对AML的治疗简单转移给所有原始细胞≥10%的HR-MDS患者，可能并不普遍有效。这一局限性在VERONA研究中得到了例证，在该研究中，阿扎胞苷和维奈克拉（不适合强化治疗的AML患者的标准治疗）未能改善生存，包括在原始细胞≥10%的HR-MDS患者中。相比之下，在VERONA研究中仅限于缓解率的获益，或在STIMULUS-MDS2试验的原始细胞≥10%的患者亚组中观察到的生存获益，以及在sabatolimab早期研究中在新诊断AML患者中观察到的类似反应，支持维持MDS/AML与较低原始细胞负荷（<10%）MDS之间的区分。对这些不同结果的一种解释可能是疾病动态，反映了原始细胞内增殖能力和抗凋亡能力的变化，这在临床实践中并未常规量化。De novo AML通常以快速进展的血细胞减少和更高的原始细胞负荷为特征，需要紧急治疗，而MDS在诊断前后相对临床和血液学稳定。由于骨髓取样的侵入性，MDS的风险分层通常依赖于单次基线骨髓评估，而没有选择性的间隔监测活检。虽然纵向血细胞计数的变化或通过使用纵向患者数据的机器学习模型捕获的变化可能有助于预测MDS的更广泛疾病结局，但仍然没有在个体患者水平上可靠的原始细胞进展速度指标。因此，尚不确定表现为原始细胞缓慢、渐进式增加的HR-MDS患者，是否能从AML导向治疗中获得与疾病突然加速的患者相同的获益。
如果仅依赖原始细胞负荷进行试验入组，这会因时间依赖性危险模式而进一步复杂化：在较低危MDS中，死亡和AML转化的风险保持相对稳定；而在HR-MDS中，这些风险随着诊断后时间的增加而降低，表明de novo高危疾病与进展后重新分类的病例之间存在根本的生物学差异。仅基于原始细胞≥10%阈值的试验资格，会将进展性低危疾病患者和de novo HR-MDS/AML患者合并在一起，可能会混淆对治疗结果的解释。此外，鉴于在较低水平下形态学原始细胞计数的精确性有限，一些原始细胞百分比低于10%的患者可能未被识别出晚期疾病。
最近的遗传学分类改进进一步挑战了仅依赖原始细胞阈值的做法。某些遗传异常，包括NPM1突变、RUNX1::RUNX1T1或PML::RARA重排，无论原始细胞计数如何都定义为AML，并且直接具有治疗指导意义。因此，提倡将这种生物学驱动的分类扩展到定义独特的MDS亚型，例如在具有孤立SF3B1突变、del(5q)和“多击”TP53突变的患者中，即使原始细胞负荷仍然是大多数遗传分类器的组成部分。也有人提出了MDS的纯遗传分类；然而，由于即使在遗传学定义的组内，原始细胞负荷仍与结局独立相关，原始细胞百分比可能更好地被视为特定遗传背景下疾病阶段的标志，而非一个排他性的二元分类器。在这一框架中，HR-MDS向AML的表型和基因型趋同应被视为依赖于背景的，由基因型、原始细胞负荷以及可能的改变速度共同塑造，而非由静态阈值单独捕获。如果是这样，那么传统的治疗算法（将强化的“AML型”治疗优先分配给较年轻或更健康的患者）可能需要重新考虑，而应更加强调基于基因型和原始细胞信息的治疗分层。这一策略的前景得到了随机II期PARADIGM研究在AML中的早期结果的支持，在该研究中，主要针对符合强化治疗条件的高危患者，低强度治疗的结局优于强化化疗。
以原始细胞为中心的分类的局限性在原始细胞百分比低的HR-MDS患者中最为明显，这些患者的疾病表型更多地由无效造血和骨髓衰竭定义，而非肿瘤负荷。在这种情况下，即使在原始细胞负荷较高的患者中，降细胞治疗也不能可靠地转化为持久的造血恢复或改善生存，从而支持将骨髓和免疫微环境视为HR-MDS中一个关键但临床上未充分重视的治疗反应决定因素。
微环境功能障碍与治疗反应
在各项AML试验中（其中部分试验包括原始细胞≥10%的MDS患者），低强度治疗相对于强化诱导通常与更低的血象恢复率相关，尽管能有效清除原始细胞。这种对比可延伸到接受强化治疗的老年继发性AML患者（包括不良核型），其中完全缓解伴不完全血象恢复（CRi）对总缓解率的贡献小于完全缓解（CR）。低强度治疗下原始细胞清除与造血恢复之间解离的生物学基础，通常被简单归因于“造血储备不良”，但可能更为复杂，并且不仅限于正常造血干细胞的内在缺陷。与这一观点一致的是，研究表明在强化化疗后达到CRi的AML患者中，基于流式细胞术的可测量残留病（MRD）比率高于达到CR的患者，表明残留疾病对正常造血有抑制作用。然而，不完全的造血恢复本身可独立于残留疾病对结局有预后意义，尽管并非所有研究都一致观察到这一点。这可能反映了低于MRD检测限的疾病持续存在，或骨髓微环境内的持续功能障碍。后一种假设得到以下观察结果的支持：在达到CRi的强化治疗的年轻患者中，生存期缩短并非由复发率增加所解释。
强化化疗是否能够诱导骨髓细胞与微环境之间发生更广泛的‘重置’，而这种重置在不同疾病基因型中，低强度治疗并不能持续地复制出来？支持微环境对血象恢复贡献的间接证据来自AML LI-1研究，该研究评估了以低剂量阿糖胞苷为基础的新型药物组合，并纳入了原始细胞≥10%的MDS患者。在这些研究中，使用具有免疫调节作用的药物精氨酸酶（BCT-100）和来那度胺时，观察到CRi的相对减少和相应的CR增加。因此，调节骨髓环境功能可能与低剂量阿糖胞苷协同影响造血恢复。这一假设得到了一项意大利研究的进一步支持，该研究鉴定了来那度胺联合低剂量阿糖胞苷治疗中反映血管生成、细胞周期和免疫功能变化的基因表达谱，其中33%的患者达到CR。相比之下，将来那度胺加入强化化疗获益有限，表明对微环境的影响可能仅限于低强度治疗、来那度胺剂量或疾病亚型的背景。将治疗靶向微环境，以将伴有有限造血恢复的原始细胞清除转化为CR，值得进一步研究，作为MDS和AML长期结局的潜在决定因素。
微环境功能障碍在MDS中已有充分描述，低危疾病通常以免疫激活为特征，包括炎症小体信号通路、促炎性细胞因子的产生、适应性单核细胞反应以及免疫介导的造血抑制。相比之下，HR-MDS则与更具免疫逃逸特性的骨髓环境相关，表现为功能性免疫耗竭、调节性T细胞扩增、以及树突状细胞频率降低并伴有功能改变，这些特征与间充质基质细胞共同作用，可能重塑造血微环境，从而有利于克隆性干细胞持续存在。特别是，单核样和免疫抑制性髓系区室的功能障碍（这些区室对BCL-2信号通路的依赖性较低）可以部分解释在III期VERONA临床试验中，基于维奈克拉的低强度治疗未能改善HR-MDS患者生存的原因。这些微环境功能障碍的模式是重叠而非绝对的状态，因此需要在个体患者中进行表征。
旨在调节骨髓微环境的治疗，可能在原始细胞数量低且稳定的HR-MDS患者中尤其具有相关性，因为这些患者的疾病表型更多地由无效造血驱动，而非肿瘤负荷。对于原始细胞负荷较高的患者，类似于AML治疗的细胞毒性方法可能需要与调节免疫和炎症通路的治疗相结合，以在根除克隆的同时支持造血恢复。
随着基于多参数流式细胞术的免疫表型分析技术的进步，现在可以在专业实验室中对单份骨髓标本同时评估异常分化模式、MDS起始干细胞群体、免疫细胞区室、预后判断以及识别可测量残留病（MRD）靶点。在诊断时以及随着基因动态演变进行纵向整合这些评估，可以为疾病生物学和治疗选择压力下的反应提供关键见解。鉴于HR-MDS中微环境相互作用的异质性，如果未能将这一维度纳入患者分层，可能解释为什么以HMA单药治疗（尽管被接受为“标准治疗”）或基于其构建的联合疗法，对许多患者而言结局仍然令人失望。
去甲基化药物：合适的基础还是瓶颈？
近二十年前，HMA阿扎胞苷在AZA-001试验中相较于常规治疗的生存优势被广泛视为HR-MDS的重大进展。此后，阿扎胞苷已成为HR-MDS事实上的治疗基础，新型药物几乎都与阿扎胞苷联合测试，并以阿扎胞苷单药为基准。然而，AZA-001的重要局限性，包括对照组治疗的异质性和适度的绝对生存获益，加上在真实世界人群中难以复制这些结局，突显了将药物开发锚定在一种生物学异质性疾病中的单一标准上的风险。另一种HMA地西他滨在HR-MDS中显示出大致相当的活性，口服和静脉制剂之间具有药代动力学和药效学等效性，因此已在临床试验中作为替代HMA。
关于HMA活性确切机制的不确定性使其作为联合治疗的通用基础的角色复杂化。疾病基因型不能可靠预测反应，并且与有反应患者的去甲基化的关联并不一致。此外，替代机制，包括RNA破坏和免疫激活，可能有助于HMA活性。在评估疗效之前需要至少6个周期的治疗，实际上选择了能够耐受长期血细胞减少的更健康的患者。因此，患者间和疾病特异性变量的组合（难以前瞻性测量）可能是真实世界研究未能复制AZA-001中观察到的阿扎胞苷单药生存获益的合理解释。缺乏可靠的预测性生物标志物来指导HMA单药治疗的患者选择，这延伸到了联合策略，其中HMA与新型药物之间的假定协同作用主要来自体外研究。因此，很难查明真正的机制相互作用，归因毒性，或确定患者中的最佳剂量和给药方案。
考虑到前面描述的MDS中克隆基因型和微环境相互作用的异质性，很可能HMA虽然对许多患者有效，但也可能成为生物学亚组中治疗进展的瓶颈，特别是在耐药、不完全造血恢复或微环境功能障碍限制持久获益的情况下。四十年前进行的实验研究表明，虽然阿扎胞苷诱导快速的DNA去甲基化，但这种效应既不足以也不高效地驱动终末分化，大多数克隆形成细胞以一种表观遗传学改变但仍具功能可塑性的状态持续存在。更近期的研究表明，阿扎胞苷治疗后存在衰老和逃逸的可能性，以及在不同模型系统中细胞对阿扎胞苷反应的显著异质性，这反应了临床观察结果，即反应者的克隆祖细胞在治疗后经历分化。虽然这种变异性似乎反映了患者之间干细胞和祖细胞区室甲基化模式的差异，但与骨髓微环境其他表观遗传修饰的细胞成分的纵向相互作用可能最终决定反应的质量和持久性。
重要的是，即使在临床缓解者中，包括那些达到CR/CRi的患者，恶性克隆也未被根除，这突显了HMA介导的效应无法消除维持疾病的细胞。在反应者和无反应者中，细胞衰老的诱导可能进一步保持能够随后逃逸和侵袭性复发的恶性区室，这与疾病进展时观察到的克隆转变一致。这些机制局限性的确认将在考虑将HMA治疗作为异基因干细胞移植（alloSCT）的桥接时具有相关性，因为在移植前未能恢复微环境适应性，或诱导克隆不稳定性，可能影响移植后结局。
异基因干细胞移植：最大化获益
尽管alloSCT仍然是HR-MDS患者唯一具有治愈潜力的策略，但在移植前疾病优化和可接受的原始细胞负荷以改善结局方面仍存在大量不确定性。回顾性分析显示，与原始细胞<5%的患者相比，移植时原始细胞为5-20%的患者生存率较低，并且血小板计数<100×10^9/L的患者结局更差，表明移植时的疾病负荷和骨髓功能都是结局的重要决定因素。在HR-MDS患者中的前瞻性观察性研究，虽然证实了与alloSCT相关的生存优势，但也指出了原始细胞百分比对生存和进行移植可能性的不利影响。然而对多变量模型的仔细检查表明，临床判断（而非生物学原理）可能更可能影响在不同疾病负荷水平下关于移植的决策。是否所有HR-MDS患者在alloSCT前都需要通过HMA或强化化疗减少疾病负荷以改善移植后结局，仍不清楚。实际上，回顾性分析表明，尽管强化化疗后达到CR（与非应答者相比）与生存改善相关，但移植后生存似乎并不优于未经移植前治疗而直接进行移植的患者。
额外的分层分析结合了疾病动态，使用诊断时和移植时IPSS-R评分的顺序变化，进一步表明移植前治疗的明显获益仅限于具有有利疾病生物学的患者，而非统一的结局改善。例如，在诊断时原始细胞<5%的患者中，化疗后出现原始细胞进展与生存期缩短相关（但HMA治疗后未见此关联），以及未接受治疗、以较高原始细胞负荷直接进行移植的患者生存期反而改善，这些现象似乎最符合由潜在疾病生物学驱动的选择效应。综合来看，这些观察结果表明，移植前采用化疗或HMA进行的干预主要起到生物学过滤器的作用，而非可靠地改变HR-MDS的自然病程。
因此，仅关注原始细胞减少和MRD根除的移植策略，如果没有生物学驱动的患者选择，可能不足以改善HR-MDS的结局。实现持久缓解可能还需要恢复能够维持有效供体造血和免疫监视的允许性骨髓微环境。实现这一目标的逻辑起点将是在诊断时进行全面免疫表型表征骨髓细胞区室，并与基因组分析相结合。在移植前后对这些参数的纵向监测可以定义持续演变的疾病基因型和微环境生物学，并开始阐明它们之间的关系，从而指导移植前和移植后干预的必要性和类型。这种关系在alloSCT后可能特别有意义，因为供体造血发生在多以宿主来源的基质微环境中，该微环境可能已被预先“条件化”以影响植入动态和谱系特异性免疫重建。因此，免疫表型和基因组联合方法可以补充目前用于解决关于风险适应性预处理强度、T细胞嵌合状态和维持治疗等关键问题的基于MRD和移植后免疫嵌合状态的策略，旨在平衡复发风险与非复发死亡率。重要的是，由于HR-MDS患者目前被纳入AML队列，因此通过对MDS和MDS/AML亚组的专门分析来确认监测和干预策略的适用性将非常重要。
重新思考试验设计：走向适应性与生物学引导的策略
最终，患者选择强化化疗、HMA单药治疗、新型药物或联合治疗将是未来HR-MDS试验成功的关键。与这一策略密切相关的是认识到持续的治疗压力可能会差异性地塑造不同疾病基因型的克隆演化或转变。为了规避克隆逃逸，序贯或交替治疗策略（曾经是AML治疗特征）可能值得在现代生物学背景下重新考虑，而非依赖于所有患者的持续性相同治疗暴露。虽然早期研究中观察到的活性多证明了进入后期试验的合理性，但当药物在更大的、生物学异质性的人群中评估时，这种信号可能会被稀释，这些人群的选择多是为了满足统计学而非生物学标准。
因此，重新审视那些目前已‘被放弃’的药物在早期临床试验中的生物样本和数据将非常重要，旨在通过整合分析基因型、转录组、甲基化和蛋白质组学特征来识别反应的生物学预测因子，并在那些入组了相应III期研究（这些研究未能达到其主要终点）且有反应的患者存档标本中进行验证。这些方法可以提供新的见解，以开发HR-MDS的功能分类，重新定义风险组，并识别可用于治疗干预的细胞靶点。生物学上有意义的疾病亚组的验证随后可以为未来的试验设计提供信息。细胞免疫表型和免疫微环境的表征将进一步帮助评估潜在的反应生物标志物。
使用这一框架投资于重新评估“失败”的药物，将允许更清晰地评估靶点参与和药物活性，从而为在提交大规模联合研究之前，作为单药或在生物标志物富集的队列中前瞻性测试既有和新型疗法奠定基础。对于考虑招募到AML试验中的MDS患者，由于与AML相比，MDS对立即疾病修饰治疗的需求相对不那么紧急，因此应在试验入组前等待基因分型结果是可行的。这些患者的资格标准、效能计算和结果分析应明确考虑诊断后的时间。在专门针对HR-MDS的试验中，适应性、信号寻求平台设计提供了一种有效的手段来支持快速的“继续/终止”决策，最大限度地减少患者暴露于无效方案，并减少未选择患者的大型固定III期试验固有的低效率。在AML中使用“挑选赢家”（pick-a-winner）方法的经验表明，即使没有确定决定性的治疗进展，这种设计也能有效地优先排除无前景的策略。在HR-MDS中，一个类似的范式专注于表型和生物学定义的疾病亚群，纳入疾病和微环境演变的纵向跟踪，并使用替代终点（如缓解持续时间）来将药物从早期研究推进，可以简化药物开发，并有助于解决该疾病治疗持续高流失率的问题。
总结（图1）
近期试验的结果表明，克服HR-MDS的治疗停滞需要有意识地将治疗策略与克隆生物学重新对齐，在诊断时和纵向更全面地表征克隆生物学，并将其置于微环境背景中。恢复药物开发的动力将取决于重新思考试验设计和治疗基础，以优先考虑疾病亚群内的生物学一致性，而非快速入组。那么，赞助商和试验研究者是否具备这样做的意愿、耐心和合作本能？
图1. HR-MDS治疗决策的生物学对齐框架。
该示意图展示了HR-MDS中重叠领域的结构，反映了其作为一个生物学异质性的疾病连续谱。在这一连续谱中，原始细胞负荷、基因型、免疫表型和微环境状态可用于定义治疗脆弱性。重叠区域突出了那些可能受益于统一治疗方法（包括针对AML的策略，即“AML样”治疗）的HR-MDS功能亚群。这些变量是整个疾病谱中疾病表型和治疗反应的潜在动态修饰因子。该框架倡导基于生物学的试验设计与治疗顺序，并在合适的患者中，通过定制化的移植前和移植后策略（包括可测量残留病[MRD]指导的干预措施）来优化异基因干细胞移植（allo-SCT）。
参考文献
Haematologica. 2026 Apr 23. doi: 10.3324/haematol.2026.300560