肺动脉高压 (PH) 是一种进行性和危及生命的疾病，其特征是肺动脉压升高，导致右心肥大并最终导致右心衰竭。肺动脉压升高的部分原因是肺动脉平滑肌细胞 (PASMC) 收缩和血管细胞过度增殖，导致肺血管重塑和血管腔闭塞。肺血管重塑可由物理（例如机械拉伸、剪切应力）或化学（例如缺氧、生长因子、血管活性物质）刺激引起。在这方面，慢性缺氧导致肺血管重塑、PH 和右心肥大。在啮齿动物中，表明慢性缺氧诱导的 PH 可以在再氧合后逆转，这称为反向重塑。这种逆转也在我们之前对小鼠的一项研究中得到证实。在小鼠再次暴露于常氧环境后，右心室收缩压 (RVSP)、富尔顿指数和小肺血管的肌肉化程度逆转至基线。在同一项研究中，我们通过 DNA 微阵列分析成功筛选了鼠肺匀浆中潜在的候选基因，有助于逆转重塑，并确定了参与多胺生物合成的酶 S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶 1 (Amd-1) 作为新的候选基因肺血管重构基因。然而，这种方法受到肺匀浆研究的限制，这种方法有可能错过肺脉管系统中发生的 PH 特异性调节过程。因此，在本研究中，我们专门研究了肺血管壁。对于这种方法，我们对小肺血管进行了激光显微解剖，然后进行了全基因组 DNA 微阵列分析，比较了在重新暴露于常氧后 PH 逆转过程中不同时间点的已建立缺氧诱导 PH 的小鼠和小鼠。该分析揭示了分泌的蛋白质呈酸性且富含半胱氨酸（Sparc，也称为骨连接蛋白 (ON) 或 BM-408），作为在所研究的所有再氧合时间点持续下调的基因之一。由于 SPARC 蛋白在缺氧诱导的 PH 发展过程中反向上调，我们决定在体内和体外在人 PASMC 和人肺微血管内皮细胞 (PMVEC) 中破译 SPARC 的功能。

研究主要结果：

在缺氧诱导的肺动脉高压 (PH) 逆转期间，小鼠肺血管系统中分泌的酸性和富含半胱氨酸 (Sparc) 的蛋白质被下调。

慢性缺氧小鼠和 IPAH 患者中 SPARC 表达升高。

原代人 PASMC 和 PMVEC 中缺氧诱导的 SPARC 表达。

SPARC 调节原代人 PASMC 和 PMVEC 的增殖和凋亡。

SPARC 调节低氧条件下原代人 PASMC 和 PMVEC 的增殖和凋亡。

PMVEC-S 分泌的 SPARC 诱导 PASMC 增殖。

先天性 Sparc 敲除并未改变小鼠慢性缺氧诱导的 PH。

AAV 介导的 Sparc 沉默部分保护小鼠免受慢性缺氧诱导的 PH 的影响。

本研究创新点：

肺血管的激光显微切割与转录组学的连续筛选相结合，确定分泌的酸性蛋白和富含半胱氨酸 (SPARC) 是一种在逆转小鼠慢性缺氧诱导的肺动脉高压 (PH) 中持续下调的基因。SPARC 在小鼠慢性缺氧诱导的 PH 以及特发性肺动脉高压患者的肺脉管系统中反之亦然上调。SPARC 调节原代人肺动脉平滑肌和肺微血管内皮细胞增殖和凋亡。

本临床的临床意义：

SPARC 特异性 shRNA 敲低 SPARC 可改善 PH 小鼠的血流动力学和心脏功能。SPARC 表达的抑制可能具有抑制疾病进展和逆转人类已建立的 PH 的潜力。

 

文献出处：

Veith C. Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, a Novel Regulator of Vascular Cell Function in Pulmonary Hypertension. Circulation. 2022 Feb 17. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057001. Epub ahead of print. PMID: 35175782.

 

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