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自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育性疾病。其核心症状为语言和社交障碍,重复或刻板行为,并可能伴随有焦虑水平的升高。人们常称患有此类疾病的儿童为“星星的孩子”。ASD受遗传和环境因素影响。表观遗传因子是调节细胞受环境因素影响而改变的重要遗传基因。
近日,上海科技大学生命学院管吉松课题组在 Neuron 期刊在线发表题为:ASH1L haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice and links Eph receptor gene to autism spectrum disorder(ASH1L单倍剂量不足通过调控Eph基因表达导致小鼠出现自闭症类似表型)的研究论文。
该研究揭示了ASH1L基因功能缺失与出现自闭症表型的联系,并发现一个重要下游因子,提高该因子活性或可改善上述缺失造成的行为异常。
管吉松课题组先期研究发现了多个重要的表观遗传因子参与神经系统功能的调节机制。作为Trithorax蛋白家族中的一员,ASH1L基因编码催化组蛋白3赖氨酸甲基化的转移酶。在本项研究中,研究人员构建了ASH1L基因单拷贝缺失突变小鼠,并发现该小鼠具有一系列异常表现(包括更高的焦虑水平、显著的幼鼠交流发声障碍、社交记忆缺陷、行为重复刻板以及场景、声音等偶联性信息的分辨能力缺陷)。在小鼠前脑神经元中特异性敲除该基因同样导致小鼠出现更高的焦虑水平、社交记忆缺陷以及分辨能力缺陷,从而证明小鼠行为异常是通过神经元调控导致。
在探索其生物学机制的过程中,研究者的发现给出了有关突触发育与自闭症联系的直接证据:ASH1L基因突变小鼠皮层神经元的树突棘密度异常增加。正常的神经元在学习后会迅速削减突触,而在神经元中出现ASH1L基因缺失则会极大降低学习过程对于突触的削减能力,在脑内遗留下更多很可能与学习信息无关的突触,从而降低了大脑对关键信息的分辨能力。
分子生物学研究进一步发现,Ash1l突变显著下调了基因EphA7的表达水平。靶向激活EphA7信号通路可以挽回Ash1l基因突变造成的神经元突触削减异常,同时体内激活该通路也能对Ash1l基因突变小鼠的学习分辨能力异常进行一定程度的挽救。该研究揭示了Ash1l缺失造成自闭症的全新的神经机制,也为携带有Ash1l突变的病人提供了潜在的多个相对特异的治疗靶点。
Ash1l调控机制模型图:正常小鼠中,Ash1l拮抗EZH2-H3K27me3的催化作用,正向调控EphA7的表达,维持了神经元正常的活动依赖的突触修剪能力,使得小鼠的记忆分辨能力更加准确。
在上科大管吉松教授组进行合作研究的清华大学2017级博士研究生闫宇泽和上科大生命学院田苗苗为本文的共同第一作者。管吉松教授、青岛大学附属医院刘世国教授和清华大学熊巍教授为共同通讯作者。
论文链接:
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)01090-4
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