前 言

布鲁菌病是一种由布鲁菌引起的人畜共患疾病。在布鲁菌中能感染人类的主要是马耳他布鲁菌（羊布鲁菌）、流产布鲁菌（牛布鲁菌）、猪布鲁菌和犬布鲁菌。布鲁菌是革兰阴性球杆状细菌，无鞭毛，不形成芽孢或荚膜，寄生在单核吞噬细胞内。

其主要由于皮肤破损、进食未消毒的奶制品以及牛羊肉等侵袭人体，也有相关实验室气溶胶吸入感染者。布鲁菌可引起机体多器官功能损伤，临床上以长期发热、关节疼痛及淋巴结肿大为特点。临床表现不典型时，诊断较困难。回顾1例非疫区不明原因发热患者经我院多学科讨论（Multidisciplinary team MDT）后行血培养最终确诊为马耳他布鲁菌感染，现报道如下。

案例经过

患者女，52岁。主诉：“间断发热5年”，发病前期就诊于当地私人诊所，给予口服抗生素治疗（具体药物及剂量不详）后发热症状缓解，但此后发热仍间断出现。

2017年12月患者因“间断性下腹胀痛伴发热”入住当地县医院院。行妇科彩超提示（图1）：子宫脓肿。实验室检查：WBC 5.03×109/L，Hb 159g/L，PLT 180×109/L，ALT 38.76U/L↑，ADA 73.88U/L↑，AST 46.89U/L↑，其余常规检查未见异常。未见细菌培养检查。找不到发烧原因。遂行子宫全切术，术后患者腹痛及发热症状消失，未做定期随访。

图1 妇科彩超

2018年3月患者因“间断性左上腹胀痛伴发热”，再次入住当地一家医院。行泌尿系彩超提示（图2）：左肾上部可见一低回声区，边界模糊，考虑为肾脓肿。

图2 泌尿系彩超

实验室检查：WBC 16.20×109/L↑，NEU% 79.2%↑，Hb 107g/L↓，PLT 110×109/L，CRP 14.7mg/L↑，ESR 34mm/h↑；ALT 59.94U/L↑，ADA 24.20U/L↑，AST 26.91U/L↓，尿素 20.8mmol/L↑，肌酐 415mmol/L↑，血糖 6.3mmol/L，总蛋白 52.1g/L↓，白蛋白 30.7g/L↓，球蛋白 21.4g/L。

其余常规检查未见异常，给予保守治疗后症状未见明显好转，未见相关标本细菌培养报告单。遂行左侧肾脏切除术，术后患者腹痛及发热症状消失。未做定期随访。

2020年1月患者因“不明原因发热”再次入住我院普外科。入院后实验室检查：WBC 10.20×109/L↑，NEU% 69.2%，Hb 103g/L↓，PLT 102×109/L，，PCT 0.26ng/mL，CRP 29.7mg/L↑，ESR 27mm/h↑，ALT 69.94U/L↑，ADA 28.34U/L↑，GGT 68.37U/L↑，AST 39.29U/L，尿素 11.8mmol/L↑，肌酐 305mmol/L↑，血糖 6.2mmol/L，总蛋白 58.1g/L↓，白蛋白 26.6g/L↓，球蛋白 21.5g/L，其余常规检查未见异常。

普外科鉴于患者发热原因不明，既往病史较复杂，本科室临床大夫诊疗思路有限，遂积极邀请相关科室MDT讨论，检验科微生物室人员在详细询问病史后，考虑到可能存在特殊微生物感染，建议进行血培养送检和其他实验室检查；相关专业医师同意检验科建议。血培养回报结果：马耳他布鲁菌生长（图3-8）。血清学凝集试验1：640。

图3 布鲁菌转种24小时

图4 布鲁菌转种48小时

图5 菌落直接尿素实验（阳性）

图6 大肠埃希菌和布鲁菌混合涂片，柯兹洛夫斯基染色镜下形成红色细沙样和兰紫色长杆菌

图7 布鲁菌格兰染色镜下可见细沙样红色小菌落

图8 布鲁菌血培养报阳生长曲线

该患者七年前家里有养羊，曾给病羊喂过药，当时未进行安全防护。感染两年后出现发烧症状，在未接触过牛羊。最终确诊为马耳他布鲁菌感染；前期子宫脓肿、肾脓肿均因其感染所致。临床给与头孢曲松和链霉素肌注，同时口服多西环素，两周后患者体温正常，2020年2月出院，继续坚持口服多西环素，同时保肝护肾治疗，一个月后随访，患者一切正常，未出现发烧和其他不良反应。服药期间建议定期复查肝肾功。治疗8个月后建议患者停止服药；近期随访患者已恢复基本劳动能力，生活恢复正常。

检验案例分析

该患者多次发烧，实验室检查，血常规及生化常规检测个别项目多次有轻度增高；实验室人员未进行和临床沟通，没有捕捉到有用的信息提供给临床，临床未完善实验室检查导致患者子宫切除。

患者在第二次入院手术时，生化常规和血常规检验结果中异常结果较多，实验室人员掌握患者信息不完整，缺乏跟临床沟通意识，没有提示临床进一步完善检查。在患者多次发烧行多器官切除术后，应及时建议临床送检穿刺液或组织进行细菌培养及高通量分子检测，寻找感染源。

血清学检查通常是布鲁菌病唯一阳性的实验室检查结果。急性感染中，IgM抗体较早产生，IgG和IgA随后产生。无论是用试管法、平板法还是微凝集法，所有抗体在凝集试验中都有活性。大多数患者在此阶段可检测到凝集素。聚合酶链反应在检测菌血症、预测复发和排除“慢性布鲁菌病”中具有巨大潜力，比血液培养更快，且无培养法带来的生物危害风险，临床应用广泛。

布鲁菌感染患者尽管血清肝酶和胆红素水平可能升高，常规生化检验结果通常在正常范围内。外周血白细胞计数通常正常或降低，伴有淋巴细胞相对增多。患者可能有轻度贫血，也可发生血小板减少和弥散性血管内凝血、纤维蛋白原降解产物水平升高。红细胞沉降率和C-反应蛋白水平通常正常，但也可升高。

血清学检查通常是布鲁菌病时唯一阳性的实验室检查结果。急性感染中，IgM抗体较早产生，IgG和IgA随后产生。无论是用试管法、平板法还是微凝集法，所有抗体在凝集试验中都有活性，大多数患者在此阶段可检测到凝集素。布鲁菌主要寄生在单核吞噬细胞内；一般药物很难进入细胞彻底杀死病原菌。通过血液传播，可以到达各个脏器。从患者血液、脑脊液、骨髓、关节液或组织抽吸物或活检样本中分离到布鲁菌可明确诊断。

临床案例分析

患者初诊发热未引起足够重视，临床大夫没有将其与伤寒、疟疾、布鲁菌、结核等发热性疾病进行鉴别，对症治疗后未做定期随访。由于布鲁菌病临床表现无特异性，因此诊断必须基于潜在暴露的接触史、与疾病相一致的临床表现以及支持的实验室结果。

该病潜伏期从1周到数月不等，发热等症状可突然或隐匿发生。除发热与出汗外，患者变得愈发淡漠、疲劳，伴食欲和体重下降，可有非特异性肌痛、头痛和寒战。

总体来说，布鲁菌病通常符合以下三种表现模式之一：类似伤寒但不太严重的发热性疾病；幼儿见于发热和髋关节或膝关节的单关节炎；老年人见于长期发热、腰或髋关节疼痛；布鲁菌病几乎一定导致发热，并可伴有大量出汗，尤其是盗汗。

流行地区若发生布鲁菌病可能难以与许多其他可导致发热的原因鉴别。然而，19世纪发现的两个特征可将布鲁菌病与伤寒、疟疾等其他热带发热原因区别开：①若不经治疗，布鲁菌病体发热呈波状热，持续数周后体温转平，此后可再出现发热。②布鲁菌病所致发热中约半数患者伴有肌肉骨骼系统症状和体征。

案例总结

1. 布鲁菌病的临床表现

布鲁氏菌病临床特点为长期发热、波状热、多汗、关节炎、睾丸炎、肝脾肿大、易复发、易变为慢性。俗称“懒汉病”[2]。布鲁菌自皮肤或粘膜进入人体后，中性多核粒细胞首先出现，被吞噬的牛型细菌可部分被杀死，但羊型菌不易被杀。存活的布鲁菌随淋巴液到达到局部淋巴结。

根据人体的抗病能力和侵入菌的数量及毒力，病菌可在局部被消灭，或在淋巴结中生长繁殖而形成感染灶。当病菌增殖达到相当数量后，即冲破淋巴结屏障而侵入血循环，此时可出现菌血症、毒血症等一系列症状。

病菌进入血循环后易在肝、脾、骨髓、淋巴结等网状内皮系统中形成新的感染灶，随后病菌又可多次进入血循环而导致反复发热，呈波状型(故本病又称波状热)，布鲁菌主要寄生于巨噬细胞内，与其他寄生细胞内细菌所引起的慢性传染病一样，其发病机理以迟发型变态反应为主。布病的发生发展较为复杂，一则与菌血症、毒血症、变态反应有关，二则该菌侵犯多个器官，三则抗菌药物与抗体不易进入细胞，所以本病临床表现复杂、难治。

2. 布鲁菌病的传播途径

①经消化道感染：主要是通过食物或饮水，布氏菌经口腔、食道粘膜进入机体，喝生奶、吃生奶制品、吃未熟透的肉类（烤肉、涮肉等），或者沾有病菌的手拿吃食物等都是人易感的原因。病畜流产物、分泌物、排泄物污染牧场、水源，是牲畜感染的主要原因。②经呼吸道感染：常见于吸入被布菌感染的飞沫、尘埃等而感染。

3. 布鲁菌病实验室诊断

血培养送检：布鲁氏菌是一种革兰氏阴性短小球杆菌、细胞内寄生。常呈单个存在，少见成对或短链排列，无鞭毛，无芽孢，不形成真正菌膜，光滑型有微荚膜。布鲁菌不能很好被碱性复红染色，革兰染色着色弱，镜下呈“细沙状”排列，偶见双极浓染。用柯兹洛夫斯基染色，布鲁菌染成淡红色，为球状菌，其他细菌或细胞为绿色或蓝色。

4. 布鲁菌病的预防

① 不引用未经消毒的鲜牛奶和鲜羊奶；不要进食未煮透的牛羊肉。布氏菌对湿热、消毒剂、紫外线、抗生素等敏感；湿热60℃30秒就可杀死；对外界环境的生活力较强，在干燥土壤、皮毛和乳类制品可以生存数周至数月。有较强的抵抗力。煮沸和巴氏消毒法都能有效的杀灭病菌。疫区旅游注意避免接触病牛病羊等，勤洗手。

②高风险接触病牛病羊几率较大的人群，包括牧民、兽医、皮毛和乳、肉加工人员及相关实验室人员。在工作中必须传递口罩及防护衣，加强个人防护，完成工作后注意洗手、洗脸或者洗澡。

5. 加强多学科会诊（MDT）

该案例患者发病初期症状较轻，只有轻微的发热，未引起临床重视，患者辗转多家医院，多次给予对症治疗，由于基层医院人员缺乏多学科会诊意识，临床相互沟通较少。未进行详细的实验室检查及寻找发烧原因。导致患者病情加重，多器官受损。最后入院我院后，经MDT多学科会诊，检验科微生物室人员建议进行血培养送检及血清学检验，微生物实验室积极配合临床进行血清学试验，密切关注血培养曲线变化，及时回报血培养结果，最终找到感染真凶。

基于此，临床医生在发烧患者的诊断及鉴别诊断时，除了详细询问病史，常规实验室检查及定期随访外，还应考虑到特殊微生物引起的感染。实验室在处理可疑样本时应延长培养时间，对平板生长的菌落结合多种染色方法来提高病原学诊断符合率。临床和微生物应积极加强沟通合作，共同为患者精准化诊疗提供保障。

专家点评

该病例在发病初期，临床症状不典型，未明确病原菌而进行彻底的按疗程用药，仅根据实验室常规检查和影像学结果进行治疗，导致布鲁菌经不同途径入侵患者其他脏器，导致患者多次入院及手术，加重了患者的精神及经济负担。临床大夫通过多学科（MDT）的会诊讨论，微生物室人员提出送检血培养及血清学检验，明确了病原体，为临床提供了重要的诊疗依据；经过系统按疗程用药，获得满意治疗效果，这是检验与临床合作的结果。布鲁菌感染并不少见，临床症状不典型时容易误诊误治。在以后的临床工作中面对疑难特殊的患者应积极进行MDT，打破闭门造车的传统诊疗观念，紧跟国家医疗改革政策，让临床诊疗更精准。

点评专家：孙长贵，解放军联勤保障部队第903医院，主任技师。

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