乳腺癌发病率居所有女性恶性肿瘤首位，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（简称IARC）发布的《2020 年全球最新癌症负担》数据，全球乳腺癌新增人数达226万，已超越肺癌成为“全球第一大癌症”。据《2020中国肿瘤登记年报》数据显示，我国2020年乳腺癌新发病例41.6万例，占全球乳腺癌新增人数的18.4%，乳腺癌防治工作仍面临巨大挑战。

1、奥拉帕利用于gBRCAm且接受标准新辅助/辅助和手术治疗后存在高危复发因素的早期乳腺癌患者

使得BRCA基因突变成为晚期乳腺癌靶向治疗的一个新的生物标志物，奥拉帕利也因此获得FDA批准成为首个基于BRCA基因突变的乳腺癌靶向治疗药物。详细见：NEJM：奥拉帕利辅助治疗BRCA阳性早期乳腺癌

OlympiA是一项随机、双盲、含安慰剂对照的多中心III期临床试验，该试验招募一共1836名携带有gBRCAm高风险HER2阴性早期乳腺癌患者，其中TNBC占受试者人数的82.2%，研究人员将她们按照1：1随机分配至奥拉帕利组和安慰剂组，为期1年。结果显示，从2014年6月至2019年5月，奥拉帕利和安慰剂组的3年无浸润性疾病生存期（iDFS）分为别85.9% 和77.1%（差异值8.8%，95%CI 0.41~0.82；P＜0.0001），3年远端无病生存期（DDFS）分别为87.5%和80.4%（差异值7.1%；95%CI，3.0~11.1；P＜0.0001），3年总生存期（OS）分别为92.0%和88.3%（HR=0.68；99% CI=0.44-1.05；P = .024）。

由此可以看出，奥拉帕利组相较于安慰剂组将疾病复发、新发肿瘤或死亡的风险降低了42%（HR 0.58；99.5%CI 0.41-0.82；p<0.0001），将远端疾病复发或死亡风险降低了43%（HR 0.57；99.5%CI 0.39-0.83；P<0.001）；虽然，OS并未达到统计学显著差异水平，但是随着随访时间的延长，奥拉帕利组和安慰剂组之间的OS差异会更加显著。

图1. OlympiA研究IDFS结果

2、绝经后乳腺癌患者采用芳香化酶抑制剂辅助治疗时间明确

在这项前瞻性3期试验中，研究人员将接受5年辅助内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌绝经女性随机分配至接受芳香化酶抑制剂阿那曲唑额外治疗2年（2年组，总共治疗时间为7年）或额外治疗5年（5年组，共治疗时间为10年）。

在参加试验的3484名女性中，有3208名患者在随机分组后接受延长阿那曲唑治疗的前2年内仍没有出现疾病进展。在这些女性中，主要分析组中每个治疗组的335名女性在8年时发生疾病进展或死亡（风险比为0.99；95%置信区间[CI]为0.85至1.15；P=0.90）。大多数次要结局未出现组间差异，亚组分析未发现任何特定亚组的差异。5年组患者的临床骨折风险高于2年组（风险比为1.35；95%CI为1.00至1.84）。
 
由此可见，在接受5年辅助内分泌治疗的激素受体阳性乳腺癌绝经女性中，将激素治疗延长5年与延长2年相比没有任何益处，但骨折风险更大。详细见：NEJM：绝经后乳腺癌患者采用芳香化酶抑制剂辅助治疗时间多长为宜？

3、TROP2靶向抗体偶联药物DS-1062让三阴性乳腺癌的靶向治疗看到希望

三阴性乳腺癌（以下简称TNBC）患者约占乳腺癌总人数的10%至15%，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC复发率更高，预后更差。

今年5月，在ESMO乳腺癌大会期间，阿斯利康与第一三共制药在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）乳腺癌在线会议上公布了TROP2靶向抗体偶联药物的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）TROPION-PanTumor01 I期试验TNBC队列的首批数据。Datopotamab deruxtecan是采用DXd ADC技术开发的新一代抗体偶联药物，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体，与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与常规化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。详细见：抗体药物偶联物DS-1062研究范围被扩大，治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌

在接受标准疗法后出现疾病进展的21例转移性TNBC患者中，Datopotamab deruxtecan达到了43%的总缓解率和95%的疾病控制率，远超预期。

4、DS-8201让HER2+乳腺癌开辟新的一页

乳腺癌新药DS-8201在晚期实体恶性肿瘤患者治疗中的安全性以及耐受性的I期实验中，乳腺癌新药DS-8201被证实具有良好的耐受性和治疗活性，并且呈现出对疾病的持久控制效果，具有划时代意义。在随后开展的DSTINY -Breast01实验中，进一步证实了该新药可以显著缓解肿瘤进展、明显延长患者无进展生存时间——最新中位无进展生存期达20.8个月、疾病控制率达97.3%、客观缓解率达61.4%；同样让人惊喜的是，DS-8201对于HER2低表达的患者也有着非常不错的疗效。这款乳腺癌新药的成功研发，意味着人类在抗击癌症的漫长征途上获得了一次意义重大的胜利，更是人类医学史上的一次重大飞跃。详细见：JCO：两种辅助治疗方案用于I期HER2+乳腺癌患者的疗效对比

遗憾的是，目前这款新药还未在中国上市。不过早在今年1月,阿斯利康与第一三共制药曾联合宣布，欧盟委员会有条件批准DS-8201作为单药疗法，用于治疗先前已接受了2种或2种以上的抗HER2治疗方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。此次欧盟获批是继美国FDA、日本厚生劳动省获批之后的又一次殊荣，让我们一起期待DS-8201早日在国内上市！

5、国产药物吡咯替尼在HER2+乳腺癌中获明显进展（PHEDRA研究和PHOEBE研究）

吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心的III期临床研究。在先前的III期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出具有临床意义和统计学意义的PFS和OS获益以及可接受的耐受性。详细见：Lancet子刊：国内创新药哌罗替尼有望成为HER2阳性乳腺癌替代治疗药物

至数据截止日期2021年4月30日，独立评审委员会（IRC）评估的吡咯替尼组tpCR（ypT0/is，ypN0）率相较安慰剂组显著提高19%（41.0% vs 22.0%，P＜0.001），bpCR（ypT0/is）率提高20.1%（43.8% vs 23.7%）。当地病理学家评估的tpCR率则分别为44.4%和24.3%。新辅助治疗后吡咯替尼组和安慰剂组的ORR分别为91.6%和81.9%。

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士携PHOEBE研究最新OS结果出席大会，此研究聚焦吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨用于晚期HER2阳性乳腺癌治疗，于今年年初荣登国际顶级学术期刊The Lancet Oncology杂志，目前已进展至Ⅲ期临床研究。PHOEBE研究结果显示，吡咯替尼组相较于拉帕替尼组显著延长患者的中位PFS(12.5个月vs 6.8个月)，疾病进展风险下降61%(HR0.39，p＜0.0001)。同时，吡咯替尼组的客观缓解率(ORR，67.2% vs 51.5%)、临床获益率(CBR，73.1% vs 59.1%)、中位持续缓解时间(DoR，11.1个月vs 7.0个月)均优于拉帕替尼组。两组1年OS率分别为91.3%和77.4%，HR为0.46，疾病死亡风险降低54%。徐院士通过OS最新数据的展示向国际学者展示了吡咯替尼的出色疗效与中国原研药物的出众实力。PHOEBE研究结果的公布，进一步夯实了吡咯替尼在曲妥珠单抗经治失败的晚期HER2阳性乳腺癌标准治疗的地位。

6、早期TNBC中开展的新辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗或安慰剂的前瞻性Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-522）

KEYNOTE-522（NCT03036488）是一项在早期TNBC中进行的新辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗或安慰剂的前瞻性Ⅲ期临床研究。既往公布的研究结果已证实，帕博利珠单抗联合化疗组在无事件生存（EFS）方面具有统计学意义和临床意义的改善。

该研究入组了1174例早期TNBC患者（AJCC分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2），按2：1比例随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺，术后患者接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗9周期或至复发或不可耐受的毒性。经过中位39.1个月随访，截止到2021年3月23日，两组EFS分别为84.5%对比76.8%（HR=0.63，P=0.00031）。

 

 

对EFS进行了5项预设敏感性分析，评估了不同数据删失规则及不同事件定义对于EFS结果的影响。不同敏感性分析结果显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗后辅助帕博利珠单抗在EFS上具有稳健的获益，并不受到删失规则及事件定义的影响。

7、ER靶向PROTAC降解剂用于HR+BC的系列研究结果公布

乳腺癌的一大类型为HR阳性，HER2阴性乳腺癌。这些患者的肿瘤表达雌激素受体（ER）和/或孕酮受体（PR）。在治疗ER阳性，HER2阴性乳腺癌方面，目前的一个研发重心是如何更为有效地降解雌激素受体，从而抑制这类肿瘤的增长。

在SABCS大会上， Arvinas公司和辉瑞（Pfizer）公布了联合开发的ER靶向PROTAC降解剂ARV-471的最新临床试验结果。

ARV-471是一种双功能分子，它的一端可以与ER结合，另一端募集E3泛素连接酶，为ER打上泛素的“标签”，促进它们被蛋白酶体降解。今年7月，辉瑞与Arvinas达成数额可超过20亿美元的研发协议，共同开发ARV-471。 最新临床试验结果显示，在47名曾经接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，ARV-471达到40%的临床获益率（包括确认完全缓解，部分缓解，或疾病稳定超过24周）。   ARV-471持续表现出良好的耐受性，在所有受试剂量中都观察到强力ER降解，降解水平可达89%。

图片来源：Arvinas官网

Menarini和Radius公司在SABCS上公布了选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant的3期临床试验结果。最新试验结果显示，在接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，elacestrant单药疗法与标准治疗相比，将患者疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.697， 95% CI：0.552，0.880）。在12个月时，elacestrant组患者无疾病进展的可能性为22.3%，标准治疗组这一数值为9.4%。

此外，在携带ESR1突变的患者亚群中（这些患者对内分泌疗法更容易产生耐药性），elacestrant表现出更好的疗效，与标准治疗相比，将患者疾病进展或死亡风险降低45%。详细见：J Clin Oncol：新型选择性ER降解剂Elacestrant治疗ER+HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性

8、PI3K-γ抑制剂改善肿瘤免疫微环境显示治疗潜力

Infinity Pharmaceuticals公司公布了其潜在“first-in-class”巨噬细胞重编程疗法eganelisib，与atezolizumab和白蛋白紫杉醇联用，一线治疗三阴性乳腺癌患者的2期临床试验结果。Eganelisib是一款潜在“first-in-class”PI3K-γ抑制剂。它可以通过将肿瘤微环境中的巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）重新编程，将肿瘤微环境从免疫抑制转变为免疫激活，从而增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

试验结果显示，在44名可评估患者中，92.8%携带PD-L1阳性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小，85.2%携带PD-L1阴性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小。

PD-L1阳性肿瘤患者疾病控制率为92.8%，其中完全缓解率为14.3%，部分缓解率为57.1%，中位无进展生存期为11.0个月；PD-L1阴性肿瘤患者疾病控制率为81.4%，部分缓解率为48.1%，中位无进展生存期为7.3个月。这些数值与atezolizumab和白蛋白紫杉醇双联疗法相比均有所改善。

▲Eganelisib三联疗法的临床试验结果（图片来源：Infinity Pharmaceuticals公司官网）

9、乳腺癌相关风险基因评估研究获进展

研究人员构架了一个包含34个疑似高风险基因序列集，包含蛋白质截断突变和错义突变，对60466名乳腺癌患者以及53461名对照志愿者进行测序，评估上述风险基因与乳腺癌风险之间的关系。研究发现，ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2，5个基因中导致蛋白质转录提前终止的截断突变与乳腺癌风险总体相关，P值<0.0001，而BARD1、RAD51C、RAD51D和TP53基因中的截断突变与乳腺癌风险总体相关，P值<0.05，贝叶斯错误发现率<0.05。其余25个基因中19个的蛋白质截断突变，乳腺癌总体优势比的95%置信区间上限<2.0。 详细见：NEJM：乳腺癌相关风险基因评估研究

10、CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的晚期乳腺癌的III期临床研究

11月4日，《自然医学》（Nature Medicine）在线发表CDK4/6抑制剂达尔西利（SHR6390）联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的多中心、随机、双盲III期临床研究（DAWNA-1研究）中期分析结果报告，首次对氟维司群（雌激素受体降解剂）±达尔西利治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性进行了比较。研究结果显示，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，无进展生存期（PFS）显著延长。该项研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授担任leading PI，全国39家医院参研。详细见：Nat Med：Dalpiciclib联合氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性晚期乳腺癌疗效分析

该项研究于2019年6月25日～2020年9月2日在全国39家医院入组了361例内分泌治疗后进展的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分为两组：达尔西利＋氟维司群组241例、安慰剂＋氟维司群组120例。主要研究终点－研究者评估的无进展生存期达到了预设的结果（单侧P<0.0001），达尔西利＋氟维司群组较安慰剂＋氟维司群组，可以显著延长患者的PFS，降低58%的疾病进展或死亡风险。

达尔西利＋氟维司群最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞减少（84.2%）和白细胞减少（62.1%）。达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组的严重不良事件发生率相似（5.8%比6.7%）。

因此，该研究结果表明，对于内分泌治疗后进展的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，达尔西利＋氟维司群可以作为新的治疗选择。

Jennifer J Gao等人既往报道了特定临床病理亚组患者的无进展生存期的汇总分析，所有这些患者都从激素+CDKI治疗中获得了一致的益处。CDKI联合氟维司群有望成为激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌的标准治疗方案。详细见：Lancet Oncol：CDKI联合氟维司群有望成为激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌的标准治疗方案！

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