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心力衰竭(Heart Failure, HF)是各种心血管疾病的终末阶段，而病理性心肌肥厚是其主要的病理生理基础。长期以来，学界公认线粒体呼吸链复合物I (Complex I)功能障碍导致的氧化磷酸化(OXPHOS)缺陷是心肌能量耗竭的核心原因。然而，细胞如何感知血流动力学压力并精确调控Complex I亚基的线粒体转运与组装，其具体机制尚不明晰。
2026年5月19日，武汉大学人民医院折志刚与李红良团队依托武汉大学人民医院以及重大疾病新药靶发现及新药创制全国重点实验室，在Circulation Research发表题为“SBK2-Driven NDUFV1 Phosphorylation and Translocation Limits Cardiac Hypertrophy”的研究论文，首次阐明心肌特异性激酶SBK2通过磷酸化修饰Complex I核心亚基NDUFV1，促进其线粒体转运与功能组装，从而拮抗心肌肥厚的发生发展。
核心发现解读：心肌细胞能量代谢的稳态调控
Step 1：跨物种转录组学与遗传学筛选锁定候选基因SBK2
研究人员采用生物信息学策略，整合分析了小鼠、大鼠、猪及人类肥厚心肌组织的转录组数据集，通过交叉比对筛选出4个在进化上高度保守的差异表达基因。进一步结合英国生物样本库(UK Biobank)的人群遗传变异数据，确定SBK2(Src homology 3 domain-binding kinase 2)为关键风险基因。分析显示，SBK2的功能丧失性突变与心衰易感性显著相关。表型验证：在主动脉缩窄(TAC)模型及苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大模型中，SBK2表达显著下调；临床样本分析亦证实，肥厚性心肌病(HCM)患者心肌组织中SBK2呈低表达水平。
Step 2：SBK2过表达对病理性心肌肥厚的逆转效应
为明确SBK2的生理功能，研究团队在体外原代心肌细胞中过表达SBK2。结果显示，SBK2显著抑制了肥大刺激诱导的细胞表面积增加及胚胎基因(Anp、Bnp、Myh7)的再激活。在体内实验中，利用腺相关病毒(AAV9)介导的心脏特异性SBK2过表达，有效缓解了TAC术后12周小鼠的心室重构：
●结构改善：显著降低心脏重量指数、肺脏充血及心肌间质纤维化面积。
●功能改善：显著提升左心室射血分数(LVEF)与短轴缩短率(LVFS)。反之，通过腺病毒/腺相关病毒敲低SBK2则加剧了压力负荷下的心肌损伤。这表明SBK2是维持心脏稳态的关键保护性因子。
Step 3：分子机制：SBK2介导NDUFV1 S251位点磷酸化
通过免疫共沉淀联合质谱分析(IP-MS)，研究确定了Complex I的核心疏水亚基NDUFV1为SBK2的直接底物。生化实验将磷酸化位点精确定位于Serine 251 (S251)。功能获得/缺失实验：体外激酶实验证实了SBK2对NDUFV1-S251的直接磷酸化能力；而在细胞实验中，构建NDUFV1 S251A (磷酸化缺失突变体)可完全阻断SBK2介导的心肌保护效应，证实S251位点的磷酸化修饰是该信号通路的分子开关。
Step 4：细胞生物学机制：SBK2-NDUFV1-HSPA1A轴调控线粒体蛋白稳态
研究进一步揭示了SBK2调控线粒体生物发生的精细过程：
1.磷酸化标记：在应激条件下，胞质内SBK2磷酸化NDUFV1-S251，形成p-NDUFV1。
2.分子伴侣识别：p-NDUFV1增强了与胞质分子伴侣HSPA1A(Hsp70家族)的结合亲和力。
3.线粒体转位：在HSPA1A的协助下，NDUFV1通过TOM/TIM转运复合体高效进入线粒体基质。
4.呼吸链组装： 充足的NDUFV1供应促进了Complex I的活性组装及呼吸超复合体(Respirasome)的形成，从而恢复线粒体氧化磷酸化能力，维持线粒体网络动态平衡及氧化还原稳态。
研究意义与临床展望
本研究突破了传统“单纯聚焦于线粒体终末代谢底物改变”的局限，从“线粒体蛋白质输入与稳态质量控制(Mitochondrial Proteostasis)”的崭新视角，创新性地建立了胞质信号转导(Kinase Activity)与线粒体核心催化亚基通过翻译后修饰(PTM)进行跨区室调控的分子纽带。这项研究不仅解释了UK Biobank中SBK2风险变异致病的分子基础，更为心力衰竭的治疗提供了新的靶点策略。未来，针对SBK2激酶的激活剂开发，或基于NDUFV1 S251磷酸化模拟肽的药物设计，有望成为逆转心衰能量危机的潜在干预手段。
本研究第一作者是武汉大学人民医院孙亚洲、吴清华，以及武汉大学中南医院医学科学中心雷昉；通讯作者为武汉大学人民医院折志刚教授与李红良教授。
原始文献信息：Title: SBK2-Driven NDUFV1 Phosphorylation and Translocation Limits Cardiac Hypertrophy. Authors: Yazhou Sun, Qinghua Wu, Fang Lei, et al. Journal:Circulation ResearchYear: 2026 DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.126.328547