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关于罕见且侵袭性强的结直肠神经内分泌癌（CR-NEC）的数据有限。本项大型前瞻性研究报道了 163 例转移性 CR-NEC 患者接受姑息性化疗后的分子 - 临床特征与治疗结局，并与基于人群的 263 例转移性结直肠腺癌（CR-AC）患者前瞻性队列进行对比。
83% 的 CR-NEC 患者接受一线铂类联合依托泊苷（EP）方案化疗，而 98% 的 CR-AC 患者接受一线氟尿嘧啶类为基础的化疗。CR-NEC 与 CR-AC 所有一线方案的疾病控制率（DCR）分别为 43% vs 74%，即刻疾病进展率为 46% vs 15%，无进展生存期（PFS）为 2.4 个月（95% CI 2.1-3.3）vs 7.7 个月（95% CI 6.9-8.5），总生存期（OS）为 6.7 个月（95% CI 5.6-8.8）vs 16.8 个月（95% CI 13.7-20.3），所有指标对比均 P<0.001。相较于 CR-AC，CR-NEC 患者更常伴同时性转移、体力状态（PS）更差且治疗启动时症状负荷更重（均 P<0.001）。CR-NEC 与 CR-AC 的 2 年生存率分别为 9% vs 37%（P<0.001）。BRAF 突变在 CR-NEC 与 CR-AC 中均较为常见（26% vs 20%，P=0.153），且均与两组更短的 OS 相关（P=0.025、P=0.003）。KRAS 突变在 CR-NEC 中发生率低于 CR-AC（34% vs 45%，P=0.041），但仅与直肠 NEC 患者更短的 OS 相关（P=0.04）。两组队列 APC、TP53 突变频率相近，且对生存无影响。
转移性 CR-NEC 与 CR-AC 在临床特征上截然不同，NEC 表现出更强的侵袭性、治疗效果有限且预后更差。尽管二者共享关键驱动突变，但临床特征显著差异的根本原因仍不明确。
研究背景
结直肠神经内分泌癌（CR-NEC）是消化系统神经内分泌肿瘤的罕见亚型。此类肿瘤分化差、增殖率高且预后不良。多数消化系统 NEC 患者确诊时已为晚期 / 转移性疾病（69%-79%），初诊为局限性病变者复发率高。因此，姑息性化疗是转移性 CR-NEC 的主要治疗手段。
结直肠是西方国家消化系统 NEC 最常见的原发部位，但 CR-NEC 仅占所有结直肠癌的不足 1%。CR-NEC 常存在结直肠腺癌（CR-AC）经典驱动基因变异，且多数病例合并腺癌成分。若两种成分均占肿瘤≥30%，则归类为混合性神经内分泌 - 非神经内分泌肿瘤（MiNEN）。二者常共存且分子图谱相似，提示 CR-NEC 与 CR-AC 可能具有共同克隆起源。尽管尚无直接对比研究，但 CR-NEC 与 CR-AC 的临床差异显著，NEC 更易出现同时性转移、根治术后复发率更高、姑息化疗后生存期更短。
当前一线治疗策略为铂类联合依托泊苷（EP），该方案既往借鉴自更常见的小细胞肺癌，因晚期消化系统 NEC 的疗效数据有限。但接受该方案的晚期消化系统 NEC 患者预期生存期不足 1 年。CR-NEC 患者预后尤其差，中位 PFS 为 3 个月，中位 OS 为 8 个月。超过半数 CR-NEC 患者在首次疗效评估前或评估时即出现疾病进展（即刻疾病进展），对现有治疗方案的合理性提出挑战。
采用 CR-AC 方案（氟尿嘧啶联合奥沙利铂和 / 或伊立替康）的替代策略在 CR-NEC 中应用逐渐增多，尤其用于二线治疗。但该方案是否优于一线 EP 方案仍在研究中。BRAF 抑制剂治疗 BRAF V600E 突变型 CR-AC、免疫检查点抑制剂（ICI）治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复缺陷型转移性 CR-AC 的疗效已确立，但其在转移性 CR-NEC 中的作用尚未明确。
CR-NEC 成为所有癌症中预后最差类型之一的生物学原因仍不明确。本研究报道转移性 CR-NEC 分子、临床特征及姑息化疗后治疗结局的前瞻性人群数据，并与转移性 CR-AC 对比，旨在深化对 CR-NEC 的认知，为患者寻求更有效的治疗方案。
研究结果
转移性 CR-NEC 患者与病理特征：
195 例确诊转移性 CR-NEC 病例中，32 例未接受姑息化疗，最常见原因是 PS 差（n=17）与高龄（n=5）。此类患者中位 OS 仅 2.6 个月（95% CI 1.5-7.0）。剩余 163 例接受姑息化疗的患者纳入本分析，基线特征总结于表 1。队列中位随访时间 73 个月（95% CI 53-94），末次观察时 159 例（97%）患者死亡，疾病相关死亡率 96%，含 3 例记录为化疗毒性直接致死的患者。140 例（86%）患者为同时性转移，22 例（13%）为异时性转移，1 例为局部不可切除复发。原发肿瘤部位：右半结肠（n=62）、左半结肠（n=22）、直肠（n=79）。中位 Ki-67 指数 90%（范围 23%-100%），仅 13 例患者 Ki-67≤55%。结肠部位以大细胞（LC）形态最常见（76%），直肠原发患者中 LC 与小细胞（SC）形态分布均等（50%）。73 例（51%）患者为吸烟或既往吸烟者，结肠 / 直肠（53% vs 49%）、LC/SC（50% vs 54%）亚组吸烟率相近。直肠病例更常伴骨转移（结肠 8% vs 直肠 21%，P=0.02）。基线仅 1 例患者出现脑转移，但 10% 患者病程中发生脑转移，多数为直肠原发（n=11/15，结肠 vs 直肠 P=0.059）且为 SC 形态（n=10/15，P=0.011）。12 例患者有结直肠癌既往史（肛门直肠 NET n=1，腺癌 n=11）。
表1
一线化疗
163 例接受一线治疗的 CR-NEC 患者中，缓解率（RR）24%（完全缓解CR 2%、部分缓解PR 22%），19% 达疾病稳定（SD），46% 最佳疗效为疾病进展（PD）（表 2）。中位 PFS 2.4 个月（95% CI 2.1-3.3），中位 OS 6.7 个月（95% CI 5.6-8.8）（图 1A、B），不同原发部位无差异。2 年与 5 年生存率分别为 9% 与 2%。CR/PR 与 SD 患者相比，PFS（6.4 个月 vs 5.5 个月，P=0.53）与 OS（13.0 个月 vs 12.2 个月，P=0.79）均无差异。
表2
136/163 例（83%）患者接受铂类（顺铂 n=23 / 卡铂 n=113）联合依托泊苷（EP）方案。患者中位治疗周期数 3 个（范围 1-11）。一线 EP 方案的 DCR 为 43%，PFS 2.4 个月，OS 6.8 个月。PS 较差对 DCR 存在负面影响（PS 0：58%，PS 1：42%，PS 2：24%，PS 3：1%）。9 例 Ki-67≤55% 且接受一线 EP 方案的患者均未实现疾病控制。11 例患者接受氟尿嘧啶类为基础的联合方案作为一线治疗，DCR 55%，PFS 4.4 个月（95% CI 0.9-5.2），OS 5.6 个月（95% CI 3.9-14.1）。全队列中，PS程度加重与 PFS、OS 缩短相关（P<0.001；图 1C），PS 0 患者 OS 达 12.2 个月，PS 2 患者仅 4.2 个月。伴肝转移患者 OS 短于仅非肝脏部位转移患者（5.7 个月 vs 11.5 个月，P=0.002）。此外，临床基线特征多变量分析显示，PS 差是 PFS 与 OS 的强预后因素，碱性磷酸酶（ALP）升高与 OS 缩短显著相关（图 1D）。Ki-67 升高（连续变量）与 PFS 改善（P<0.001）、OS 改善（P=0.019）存在微弱但统计学显著的关联。
图1
二线及后续化疗
90 例患者接受二线化疗（表 2）：卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）33%、其他氟尿嘧啶类为基础的联合方案 30%、EP 方案 9%、其他方案 28%。所有方案二线 RR 14%，SD 12%，PD 68%。75 例一线即刻 PD 患者中 43 例接受二线治疗，RR 14%，SD 9%，PD 72%。接受二线治疗的患者中不足半数（n=42）接受三线治疗，RR 9%，SD 26%，PD 55%。二线与三线治疗后 PFS 相近，均为 2.0 个月（图 1E），自治疗启动起 OS 分别为 4.6 个月与 4.9 个月。
为评估特定方案疗效，因结局相近合并二线与三线治疗数据。伊立替康为基础的治疗（2.4 个月，95% CI 1.8-3.1）、奥沙利铂为基础的治疗（1.8 个月，95% CI 0.5-5.3）、CAPTEM 方案（1.8 个月，95% CI 1.6-2.4）的 PFS 均较短且无统计学差异（图 1F）。三组均有超过 50% 患者记录为 PD。
分子特征
评估 BRAF、KRAS、APC、TP53、RB1 突变数据。有可用 BRAF 状态的患者中，26%（32/122）存在 BRAF 突变（图 2A），最常见于右半结肠（54%），直肠原发仅 1 例（图 2B）。鉴于 BRAF 与 KRAS 的功能关联，将生存结局与 BRAF/KRAS 双野生型（wt）患者对比。CR-NEC 队列中 BRAF 与 KRAS 驱动突变互斥。BRAF 突变患者 OS 显著短于双野生型患者（4.8 个月 vs 10.7 个月，Breslow P=0.025），所有原发部位均如此（图 3A），各原发部位单独对比差异未达显著。KRAS 突变发生率 34%（42/122），最常见于直肠病例（39%）（图 2C）。所有原发部位中，KRAS 突变组 OS 显著短于双野生型组（7.1 个月 vs 10.7 个月，P=0.04；图 3A），差异主要由直肠原发患者驱动（5.7 个月 vs 11.6 个月，P=0.011；图 3B），右半与左半结肠无类似生存影响。合并 BRAF 或 KRAS 突变患者，OS 亦显著短于双野生型患者（所有原发部位 P=0.03，图 3C）。BRAF、KRAS 突变状态与 PFS 无关联，APC、TP53、RB1 变异对生存结局亦无影响。因 LC 与 SC 形态按原发部位分布不均，按细胞类型分别评估结肠与直肠原发患者的突变状态。仅结肠原发患者中，TP53 突变在 LC 与 SC 间存在显著差异（73% vs 36%，P=0.034）。4%（4/107）患者为 MSI-H。61 例患者有基于 360 癌症基因 panel 的肿瘤突变负荷（TMB）数据，中位 TMB 3.3/Mb（范围 0-32.5），对生存无影响。
图2
图3
转移性 CR-NEC 与 CR-AC 对比：
基线临床与病理特征
424 例突触素阴性转移性 CR-AC 病例中，263 例接受姑息化疗，纳入本研究与 CR-NEC 队列对比分析。两组队列基线特征对比总结于表 1。CR-NEC 队列中位年龄高于 CR-AC 队列（68 岁 vs 64 岁，P=0.027），两组≥75 岁患者比例相近（P=0.139）。CR-NEC 患者吸烟史比例 51%，CR-AC 为 26%（P<0.001）。NEC 中左半结肠原发比例低于腺癌（14% vs 39%，P<0.001），直肠原发比例更高（48% vs 26%，P<0.001）。两组队列 Ki-67≤50% 比例均较低（CR-NEC 8% vs CR-AC 13%，P=0.139），CR-NEC 队列 Ki-67>75% 比例更高（74% vs 55%，P<0.001）。CR-NEC 同时性转移（86% vs 56%，P<0.001）、肝转移（79% vs 68%，P=0.010）、骨转移（15% vs 5%，P<0.001）更常见，腹膜转移更少见（4% vs 20%，P<0.001）。治疗启动时，仅 31% 的 CR-NEC 患者可无限制进行日常活动（PS 0），而 CR-AC 患者超半数（51%）达 PS 0（P<0.001）。CR-NEC 行转移灶根治性二次手术比例 2%，CR-AC 为 11%（P<0.001）。姑息治疗启动时，CR-NEC 患者疼痛与厌食（所有 NCI 分级）发生率更高（59%、45%），CR-AC 为 37%、27%（均 P<0.001）。
治疗与结局
仅 7% 的 CR-NEC 患者接受一线氟尿嘧啶类为基础的方案，而 98%（257/263）的 CR-AC 患者接受该类一线姑息化疗（氟尿嘧啶联合奥沙利铂（FLOX）52%、FLOX 联合西妥昔单抗 7%、氟尿嘧啶单药 21%、氟尿嘧啶联合伊立替康 18%、伊立替康单药 2%）。CR-NEC vs CR-AC 一线 RR 为 24% vs 37%（P=0.006），DCR 为 43% vs 74%（P<0.001），即刻 PD 为 46% vs 15%（P<0.001）（表 3）。可评估患者中，CR-NEC DCR 48%（70/145），CR-AC 83%（193/233）（P<0.001）。CR-NEC PFS 2.4 个月，CR-AC 7.7 个月（P<0.001）；OS 分别为 6.7 个月、16.8 个月（P<0.001）（图 1A、B）。即便姑息治疗启动时 PS 0 的患者，CR-NEC 与 CR-AC 的 OS 仍存在显著差异（12.2 个月 vs 23.0 个月，P<0.001）。CR-NEC 与 CR-AC 队列中，肿瘤部位与生存均无显著关联（分别 P=0.829、P=0.202）。CR-NEC 队列无年龄相关生存差异，而 CR-AC 队列中> 75 岁患者 OS 显著短于≤75 岁患者（P=0.029）。CR-NEC 与 CR-AC 2 年生存率分别为 9% vs 37%（P<0.001），5 年生存率分别为 2% vs 9%（P=0.002）。
表3
分子特征
CR-NEC 与 CR-AC 的 BRAF 突变频率相近（26% vs 20%，P=0.153）；但右半 NEC 的 BRAF 突变率显著高于右半腺癌（54% vs 34%，P=0.021）（图 2B）。与 CR-NEC 一致，所有原发部位中 BRAF 突变均对 CR-AC 的 OS 产生负面影响（P=0.003，图 3D）。KRAS 突变在 CR-NEC 中发生率低于 CR-AC（34% vs 45%，P=0.041），尤其右半病变（33% vs 51%，P=0.040）（图 2C）。与 CR-NEC 不同，KRAS 突变对 CR-AC 的 OS 无影响。两组队列 BRAF/KRAS 双野生型比例无差异（P=0.709）。MSI-H 在 CR-NEC（4%）与 CR-AC（6%）中均罕见。两组队列 APC、TP53、RB1 状态的对比限于 CR-AC 队列热点 panel 覆盖范围，结果需谨慎解读。所有原发部位中，RB1 突变在 CR-NEC 中更常见（P=0.024），APC、TP53 突变频率无差异。
讨 论
转移性 CR-NEC 为侵袭性疾病、预后差，因罕见性导致指导治疗的数据严重缺乏。标准一线姑息治疗 EP 方案获益有限、生存结局差。本项纳入 163 例转移性 CR-NEC 接受姑息化疗患者的大型前瞻性研究，提供了不同治疗线数、化疗方案的治疗结局数据，以及结直肠关键驱动突变对生存的影响。本研究同时与转移性 CR-AC 前瞻性人群队列对比，探究两种疾病的异同。
CR-NEC 呈侵袭性表型且缺乏有效姑息治疗。本研究中，多数 CR-NEC 患者接受一线标准 EP 方案（83%），近半数（46%）无临床获益、治疗中即刻疾病进展。一线化疗启动后 OS 仅 6.7 个月，提示 CR-NEC 为侵袭性最强的癌症之一。遗憾的是，与 2000-2009 年开展的回顾性 NORDIC NEC 研究相比，生存未见改善。本结果凸显了为这类患者优化治疗的迫切需求。
CR-NEC 患者是否从 “类腺癌” 方案中获益优于 EP 方案仍不明确。本队列中，接受一线氟尿嘧啶类为基础联合方案的患者，与接受 EP 方案者生存无显著差异。但氟尿嘧啶治疗组仅 11 例，结果需谨慎解读。尽管无直接可比性（未纳入结直肠原发），已有研究报道 mFOLFIRINOX 方案治疗晚期胃肠胰 HG-NEN 疗效可观，RR 77%，PFS 12.0 个月，OS 20.6 个月。FOLFIRINEC 随机试验结果有望明确 mFOLFIRINOX 是否优于一线 EP 方案。
CR-NEC 队列二线与三线治疗方案异质性高，反映当前缺乏标准化与循证依据。所有方案均伴随低 RR、短 PFS 与 OS。近期两项随机 Ⅱ 期研究（NET-02 与 BEVANEC 试验）显示，氟尿嘧啶联合伊立替康治疗的 PFS 为 3-3.5 个月。尽管疗效有限，这可能是当前二线治疗的最佳循证依据。二线化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗）对 CR-NEC 未显示优效性，但对胃 NEC 似乎有前景。既往研究提示，增殖率高（>55%）的 CR-NEC 患者需慎用 CAPTEM 方案，而本研究中多数患者为此类人群。合并一线、二线、三线 CAPTEM 方案疗效数据显示，37 例患者中 78% 出现即刻 PD。
尽管新兴分子数据提示消化系统 NEC 存在多个潜在可靶向突变，但目前 CR-NEC 尚无标准靶向治疗。本研究报道的 BRAF、KRAS 突变（n=122）及 APC、TP53、RB1 突变（n=101）频率，与包含 83 例 CR-NEC 患者的 AACR GENIE 数据库 NGS 数据及 10 例 CR-NEC 病例报道一致。两项 CR-NEC 队列（18 例与 37 例）报道的 BRAF（7%-11%）、KRAS（17%）突变频率更低，TP53 突变频率更高（94%）；但与本研究不同，这些队列包含所有分期、MiNEN 病例，且未明确结直肠原发部位。
本研究发现，所有原发部位中 BRAF 突变均与 OS 缩短相关，KRAS 突变与直肠 NEC 患者 OS 变差相关。BRAF 与 KRAS 突变是 CR-AC 已知的不良预后因素，而本研究首次在较大样本量转移性 CR-NEC 队列中证实该关联。与本结果一致，近期一项回顾性研究报道，晚期胃肠 NEC 中 KRAS 突变与 OS 变差相关。尽管本团队既往一项小样本转移性结肠 NEC 回顾性队列（n=17）及 Lee 等报道的 30 例 CR-NEC 患者（仅 37% 确诊时为转移性）未发现 BRAF 或 KRAS 突变对生存的影响。
尽管 BRAF V600E 抑制剂获批治疗转移性 CR-AC，但目前仅个案报道证实其在 CR-NEC 中的获益，KRAS 与 EGFR 抑制剂的靶向治疗仍未探索，凸显 CR-NEC 需开展生物标志物驱动的临床试验。本 CR-NEC 队列仅 4% 患者为 MSI-H，无患者接受 ICI 治疗。生物标志物未选择的晚期消化系统 NEC 中，ICI 疗效至今有限。NICE-NEC 单臂 Ⅱ 期试验中，一线 EP 方案联合纳武利尤单抗后续纳武利尤单抗维持治疗，6 例结直肠 HG-NEN 患者中仅 1 例缓解。正在开展的随机 SWOG S2012 Ⅱ/Ⅲ 期试验，有望明确 EP 方案联合阿替利珠单抗是否使消化系统 NEC 获益。仅部分患者有 TMB 数据，中位 TMB 较低。少数高 TMB 与 MSI-H 的 CR-NEC 患者中，这些生物标志物对 ICI 疗效的预测价值仍不明确。与既往消化系统 NEC 数据一致，PS 差与 ALP 升高和 OS 缩短相关。PS 影响治疗疗效，PS 差患者启动治疗需谨慎评估。增殖率高与 PFS 小幅但显著延长相关，该结果与既往消化系统 NEC 报道一致，即 Ki-67 指数更高的患者对铂类为基础化疗疗效更好。增殖率高与 OS 更好的微弱关联更令人意外，但可能反映一线有效治疗的重要性。尽管本研究多变量分析中该关联对 OS 显著，但置信区间临界 1.00，结果可能无临床意义。
本研究对接受姑息化疗的转移性 CR-NEC 与 CR-AC 队列对比显示，尽管共享驱动突变，两种疾病在临床特征上存在显著差异。CR-NEC 患者吸烟史比例是 CR-AC 的两倍，提示吸烟可能为 NEC 的潜在危险因素。其他研究提示炎症性肠病与人乳头瘤病毒可能为 CR-NEC 危险因素，但本 CR-NEC 队列无相关数据。NEC 最常见与最不常见的原发部位分别为直肠与左半结肠，腺癌则相反。两种疾病转移模式不同，CR-NEC 更常伴同时性转移与骨受累，腹膜转移少见。该结果提示 CR-NEC 扩散远早于 CR-AC，临床表现为 NEC 患者一线治疗启动时症状负荷更高、PS 更差。
治疗疗效差异显著，可评估 CR-NEC 患者中仅 48% 实现疾病控制，而 CR-AC 为 83%。生存差异显著，CR-NEC 的 PFS 仅为 CR-AC 的 1/3，OS 不足 CR-AC 的一半。不足 1/10 的 CR-NEC 患者在姑息化疗启动后生存 2 年，而 CR-AC 超 1/3。姑息化疗启动时 PS 差或增殖率高，无法完全解释 CR-NEC 队列显著更差的生存结局，因 PS 0 患者及 Ki-67≤75%/>75% 亚组中，两组差异仍持续存在。
与既往文献一致，本研究证实转移性 CR-NEC 与 CR-AC 共享结直肠肿瘤发生的关键分子驱动变异，包括 BRAF、KRAS、APC、TP53。有趣的是，尽管本研究排除相关病例，12% 的 CR-NEC 病例重新分类为 MiNEN。二者分子相似性与频繁共存提示 CR-NEC 与 CR-AC 可能具有共同克隆起源。尽管 BRAF 抑制剂与 “类腺癌方案” 可能用于 CR-NEC 治疗，但这种相对化疗耐药的疾病可能需要其他治疗策略。CR-NEC 治疗结局显著差于 CR-AC 的原因仍不明确，需进一步研究探究这种侵袭性最强癌症类型的机制，以期改善患者未来治疗。
本研究主要优势为 NORDIC NEC 与 SPCRC 队列的前瞻性数据收集，包含详细肿瘤治疗数据。另一优势为 CR-NEC 队列的病理重新评估，排除 NET、MiNEN 与突触素阳性腺癌。本研究仅纳入接受姑息化疗的转移性患者，实现两组队列可比性。未接受姑息化疗的患者队列不具可比性，因仅 SPCRC 队列通过区域癌症登记纳入未在肿瘤科就诊的转移性患者。SPCRC 队列纳入 2003-2006 年患者，早于 CR-NEC 队列纳入时间。尽管临床试验中转移性 CR-AC 患者生存结局显著改善，但瑞典（2010-2020）与加拿大（2010-2019）两项近期基于人群的转移性 CR-AC 队列报道，一线姑息治疗后 OS 为 13.8-17.1 个月，与本研究数据（OS 16.8 个月）相近。转移性 CR-AC 的治疗进展可能进一步扩大当前 CR-NEC 与 CR-AC 的生存差异。生存分析方面，本研究承认小样本量采用简单法计算置信区间可能低估生存估计的不确定性。因 CR-AC 队列 NGS 数据基于热点 panel，两组队列 APC、TP53、RB1 突变状态的对比限于热点 panel 覆盖范围，这些突变频率大概率被低估。尽管本 CR-NEC 队列是已报道的最大队列之一，不同化疗方案的亚组分析患者数量有限。
参考文献：
Morken S, Langer SW, Hjortland GO, Sundlöv A, Hofsli E, Ladekarl M, Tabaksblat E, Vestermark LW, Svensson J, Knigge U, Nunes L, Glimelius B, Pfeiffer P, Aasebø K, Assmus J, Vassella E, Lothe IMB, Couvelard A, Perren A, Knappskog S, Sorbye H. Molecular-clinical characteristics and treatment outcomes in 163 metastatic colorectal neuroendocrine carcinomas with a comparison to colorectal adenocarcinomas. Int J Cancer. 2026 Jun 15;158(12):3217-3231. doi: 10.1002/ijc.70367. Epub 2026 Feb 5. PMID: 41642024; PMCID: PMC13106932.