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急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其病变特点为未成熟淋巴细胞在骨髓、血液及其他器官中异常增殖，从而抑制正常细胞生长和分化，导致患者出现贫血、发热、出血和淋巴结肿大等一系列症状，若缺乏及时有效的干预，可危及患者生命[1-2]。数据显示，2021年全球新增ALL病例约 10.37万，死亡病例约7.12万；同时，ALL 死亡病例约占 2021年全球白血病死亡总数的22%[3-4]。在中国，过去几十年间ALL发病率呈急剧上升趋势[5]。研究显示，全球每5例ALL患者中即有1例来自中国[6]。ALL可发生于任何年龄，主要见于儿童和青少年，尤其2～5岁儿童发病率最高[7]。此外，ALL发病机制较为复杂，涉及遗传背景、环境暴露、生活方式及免疫状态等多种因素的交互作用[8]，这为疾病的预防及精准治疗带来了挑战。
全球疾病负担（GBD）数据库是一项全球性的大规模观察性流行病学研究项目，其核心目标是对371种疾病和伤害的系统性评估。该数据库全面涵盖发病率、患病率、死亡率以及伤残调整生命年（DALYs）等关键健康指标，并按年龄、性别、地区和时间等多个维度进行了细致分类[9]。尽管已有研究基于GBD 2019数据库对中国ALL的疾病负担进行分析[10]，但在归因风险因素的深入探讨方面仍显不足。鉴于GBD数据库已更新2021年的相关数据，本研究在现有工作基础上，系统分析了中国及全球范围内不同年龄和性别群体的ALL疾病负担。不仅涵盖时间趋势分析，还进行了归因风险评估和分解分析，综合运用多种分析方法揭示影响ALL疾病负担的关键驱动因素及其随时间的变化趋势，旨在为优化医疗资源配置和制定科学有效的公共卫生政策提供可靠的数据支持。
1 资料与方法
1.1 数据来源
本研究数据来源于GBD 2021数据库。该数据库采用DisMod-MR 2.1模型作为估计方法。其为一种基于贝叶斯理论的疾病建模工具，通过元回归分析，可利用相关数据产生一致的发病率、患病率和死亡率等数据估计。此外，本研究通过全球健康数据交换平台（http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool）提取了与ALL疾病负担相关的数据，包括其95%不确定性区间（UI）[11]。GBD 2021数据库所使用的综合数据来源与详细分析方法已在先前研究中得到广泛记录和验证[12]。在本研究中，ALL相关数据的提取严格遵循国际疾病分类（ICD）第九版（ICD-9）和第十版（ICD-10）编码标准[13]。由于所有数据均来源于公开可获取的数据库，本研究不涉及额外的伦理审批要求。
1.2 中国和全球ALL归因风险因素估计
遵循GBD 2021数据库方法对ALL归因风险因素进行占比计算[14]。首先，确定归因风险因素与ALL之间的相对风险关系；然后，以理论最低风险暴露水平（TMREL）作为参考，估算在无归因风险因素影响下的理想状态ALL疾病负担；最后，对比实际归因风险因素分布与TMREL差异，计算各风险因素对ALL疾病负担的归因分数（PAF）。PAF计算公式如下：
其中，Pe为人群中暴露于该风险因素的比例，RR（relative risk）为该暴露组相对于非暴露组的相对风险值。根据该风险评估框架，目前已识别出多个与ALL显著相关的主要风险因素，包括高体质量指数（BMI）、吸烟、职业性甲醛暴露及职业性苯暴露等[15]。
1.3 统计学处理
本研究统计分析与数据可视化均基于R 4.4.2统计软件完成，包括Joinpoint回归分析、分解分析、发病率与死亡率比值（IMR）、社会人口指数（SDI）4个方面。
1.3.1 Joinpoint 回归模型
采用Joinpoint回归模型，计算1990—2021年间中国及全球ALL年龄标准化发病率（ASIR）、年龄标准化患病率（ASPR）、年龄标准化死亡率（ASMR）及年龄标准化DALYs率（ASDR）的年均变化百分比（AAPC）及其95%置信区间（CI），以便对ALL疾病负担演变趋势进行深入分析。AAPC值下限＞0为疾病负担呈增长趋势，AAPC值上限＜0为疾病负担呈降低趋势[16]。
1.3.2 分解分析
参照既往文献[17-18]，采用Das Gupta开发的分解分析方法，深入探讨人口增长、老龄化及流行病学变化对ALL疾病负担的影响。该方法是一种经典且广泛应用的分解技术，通过数学手段将总体健康变化细化为可识别的各个组成部分并精确评估其独立贡献[19]。通过该方法，可量化1990年和2021年两个时期人群间因素差异对ALL总体疾病负担变化的相对贡献，为理解不同因素对ALL疾病负担的影响提供了重要见解[20]。
1.3.3 IMR
IMR的变化可作为识别潜在过度诊断问题的一项重要指标。当某一疾病的死亡率随时间保持稳定或仅缓慢下降，而IMR却出现上升趋势时，往往提示可能存在过度诊断现象。相反，若死亡率同时上升，则通常表明疾病负担实际加重，过度诊断并非主要原因[21]。
1.3.4 SDI分层与变量定义
SDI是一个综合衡量国家或地区社会与人口发展水平的指标，其为比较不同国家和地区的社会经济发展水平与卫生负担之间的关系提供了标准化量化工具。SDI取值范围为0～1，其中“0”代表在GBD 数据库涵盖地区中，该国或地区处于最低的人均收入水平、最低的教育水平以及最高的总生育率；而“1”则代表该国或地区具有最高的人均收入、最高的教育水平以及最低的总生育率。基于1990—2021年全球204个国家/地区的年度数据，以 SDI 为自变量、ASIR和ASMR 为因变量，使用局部回归散点图平滑法（LOESS）进行非参数平滑回归，绘制拟合曲线及其 95% UI，以评估ASIR和ASMR与SDI的关联性。
2 结果
2.1 中国和全球急性淋巴细胞白血病疾病负担
1990—2021年，中国全人群ALL的ASIR由3.385/10万（95% UI：2.394～4.494）增至3.637/10万（95% UI：2.000～5.052），ASPR由6.596/10万（95% UI：4.653～8.875）增至22.022/10万（95% UI：11.487～32.373），ASMR由3.051/10万（95% UI：2.166～4.023）降至1.357/10万（95% UI：0.775～1.745），ASDR由195.792/10万（95% UI：136.537～262.371）降至74.063/10万（95% UI：42.861～94.992）；ASIR、ASPR、ASMR和ASDR的AAPC分别为0.005（95% CI：0.001～0.009）、0.478（95% CI：0.451～0.506）、-0.056（95% CI：-0.057～-0.055）和-3.996（95% CI：-4.065～-3.926）。
全球范围内，该期间ASIR由1.789/10万（95% UI：1.424～2.237）降至1.371/10万（95% UI：0.947～1.643），ASPR由4.122/10万（95% UI：3.484～4.938）增至5.425/10万（95% UI：3.704～6.895），ASMR由1.551/10万（95% UI：1.215～1.955）降至0.898/10万（95% UI：0.620～1.047），ASDR由94.894/10万（95% UI：72.478～123.287）降至48.858/10万（95% UI：34.149～57.459）；ASIR、ASPR、ASMR和ASDR的AAPC分别为-0.014（95% CI：-0.015～-0.013）、0.039（95% CI：0.033～0.045）、-0.021（95% CI：-0.022～-0.021）和-1.494（95% CI：-1.518～-1.470）（表1，图1）。
表1 1990年和2021年中国及全球不同性别人群ALL疾病负担变化
图1 1990—2021年中国及全球ALL按性别划分的疾病负担指标AAPC变化趋势
A.中国；B.全球
注：折线为年龄标化率，阴影为其95%不确定性区间；AAPC：年均变化百分比；ASIR、ASPR、ASMR、ASDR、ALL：同表1
综上所述，1990—2021年，中国ALL的ASIR略有上升、ASPR明显上升；而全球范围内ASIR整体下降、ASPR上升。同期，中国和全球ALL的ASMR与ASDR均显著下降。然而，中国男性和女性的ALL患病率增幅均高于全球水平，其中男性群体的增长尤为显著。此外，中国男性的ALL发病率有所上升，而全球范围内无论男性还是女性，发病率均出现下降。
在此期间，中国及全球范围内，男性在上述各项指标上的疾病负担普遍高于女性，具体表现为：1990—2021年，全球男性ASIR、ASPR、ASMR和ASDR均高于女性；中国男性ASIR、ASMR和ASDR均高于女性且2021年ASPR亦高于女性，但1990年女性ASPR略高（表1，图1）。与1990年相比，2021年中国及全球ALL的IMR均有所上升，提示单位死亡所对应的发病例数增加，可能反映病例致死率下降与早诊、诊疗可及性提升（表2）。
表2 1990年和2021年中国及全球ALL的IMR比较
2.2 中国与全球ALL疾病负担的分层特征:性别与年龄分布、SDI关联及归因风险
2.2.1 性别
图2展示了2021年全球204个国家/地区ALL的ASIR和ASMR空间分布（按全人群、男性和女性分层）。总体上，不同国家/地区间差异明显。中国在全人群、男性及女性中的ASIR均处于相对较高水平，且均高于相应全球水平；ASMR亦呈类似变化。同时，中国及全球范围内，ALL总体均表现为男性ASIR和ASMR高于女性的性别差异（图2，表1）。
图2 2021年全球204个国家/地区ALL疾病负担
A.全人群ASIR；B.全人群ASMR；C.男性ASIR；D.男性ASMR；E.女性ASIR；F.女性ASMR
ASIR、ASMR、ALL：同表1
2.2.2 年龄
图3展示了1990年和2021年中国及全球不同年龄组人群ALL发病、患病、死亡及DALYs例数和粗率变化情况。
图3 1990年和2021年中国及全球各年龄组ALL疾病负担的发病数、患病数、死亡数和DALYs及其粗率比较
A.中国；B.全球
注：折线为粗率；阴影为其95%不确定性区间；DALYs：伤残调整生命年；ALL：同表1
总体上，发病粗率与死亡粗率随年龄变化呈“儿童期较高-青年/中年较低-老年期再升高”的趋势；患病粗率与DALYs粗率则总体随年龄增长而下降。与1990年相比，2021年各年龄组ALL患病粗率显著上升，死亡与DALYs粗率显著下降，其中0～19岁年龄组的下降幅度更为明显，且中国的下降幅度大于全球平均水平。就年龄分布而言，2021年中国及全球ALL发病高峰主要集中于0～19岁（＜5岁组最高），同时老年组（≥60岁组）发病粗率再次上升；患病与DALYs负担仍主要集中于0～19岁。死亡方面，中国ALL死亡负担以老年组为主；全球死亡数在＜5岁组最高，老年组亦维持较高水平。总体而言，与全球相比，中国ALL死亡负担的年龄分布更偏向老年组。
2.2.3 SDI关联及归因风险
全球204个国家/地区在1990—2021年期间，ASIR和ASMR与SDI的横截面关联性（以各国多年数据拟合的平滑曲线）分析见图4。
图4 1990—2021年全球204个国家/地区按SDI划分的ALL的 ASIR和ASMR变化
A.全人群ASIR；B.全人群ASMR；C.男性ASIR；D.男性ASMR；E.女性ASIR；F.女性ASMR
注：黑线为基于所有数据点与自适应LOESS回归拟合的自适应关联；SDI：社会人口学指数；LOESS：局部回归散点图平滑法；ALL：同表1
结果表明，随SDI上升ASIR逐渐增加，ASMR则呈先上升后下降的趋势。值得注意的是，女性ALL的ASMR在不同SDI水平下保持相对稳定。此外，中国全人群及按性别分层的ASIR和ASMR均高于预期。按照GBD数据库中的PAF框架，1990—2021年吸烟与高BMI是中国及全球ALL死亡和DALYs负担增加的主要归因风险因素且贡献度持续上升（图5）。
图5 1990—2021年中国及全球ALL死亡和DALYs归因比变化趋势
A.中国和全球死亡归因比趋势；B.中国和全球DALYs归因比趋势
ALL：同表1；DALYs：同图3
2.3 分解分析
本研究通过多因素分解分析，揭示了中国及全球ALL发病和死亡的主要影响因素。在中国，ALL发病的总体差异为545.64，呈正向变化，其中人口增长是主要驱动因素，贡献了2626.08%的增幅；而人口老龄化则对发病率产生抑制作用（尤其对女性的影响更为明显），其总体差异为-2699.50，负向贡献达202.87%。在死亡方面，中国ALL的下降趋势主要得益于流行病学变化的积极影响，女性群体中尤为显著，总体差异为-7778.88，其中流行病学变化的正向贡献为138.57%。在全球层面，ALL发病的上升主要受人口增长推动，总体差异为5577.88，其贡献率达647.58%。死亡方面，全球ALL呈显著下降趋势，这一现象在男女两性中均较为明显，其中男性总体差异为-3345.39，流行病学变化的正向贡献高达631.54%（图6，表3）。
图6 1990—2021年中国及全球ALL疾病负担分解分析
A.全人群发病分解分析；B.男性发病分解分析；C.女性发病分解分析；D.全人群死亡分解分析；E.男性死亡分解分析；F.女性死亡分解分析
注：黑点代表人口增长、老龄化和流行病学变化导致的总体变化值；ALL：同表1
表3 1990年和2021年人口老龄化、人口增长和流行病学变化趋势对中国及全球ALL发病和死亡负担变化的影响
3 讨论
本研究基于GBD 2021数据库评估了1990—2021年中国及全球ALL疾病负担及其变化趋势，主要发现如下：
首先，整体趋势方面，中国与全球ALL的ASMR和ASDR总体呈下降趋势，而ASIR和ASPR在部分人群中上升或保持稳定，这一趋势反映出诊断与治疗水平的提升在降低ALL相关死亡和失能方面取得了积极成效，同时也提示未来需进一步加强对ALL的一级和二级预防以及长期疾病管理的重视。
其次，性别差异持续存在，男性的ASIR、ASPR、ASMR和ASDR普遍高于女性；年龄分布方面，2021年ALL发病高峰主要集中于0～19岁（＜5岁组最高），患病与DALYs负担亦主要集中于0～19岁；死亡方面，中国死亡负担以老年组为主（≥60岁组更为突出），而全球死亡数在＜5岁组最高，老年组亦维持较高水平，提示中国死亡负担的年龄分布较全球更偏向老年组，应针对特定年龄段群体制订更加精准的防控策略。
再次，基于1990—2021年全球204个国家/地区数据的SDI关联性分析显示，随SDI升高ASIR逐渐上升，ASMR呈先升后降的趋势，且中国的ASIR与ASMR整体高于预期。
最后，分解分析表明，人口增长与流行病学变化是ALL疾病负担变化的主要驱动因素，吸烟与高BMI为ALL死亡和DALYs负担的主要归因风险因素且贡献度持续上升。
3.1 ALL疾病负担
在过去30年间，中国ALL的ASIR和ASPR呈上升趋势，而ASMR和ASDR则持续下降。全球范围内，ALL相关的死亡和DALYs负担也普遍降低，这一趋势可能与医疗水平进步及预防措施强化有关。中国经济自改革开放以来迅速发展，医疗卫生条件在过去三十年间不断改善[22]，这为ALL死亡率和DALYs率的下降提供了重要基础。然而，自2005年以来，人口增长、老龄化进程加快以及工业化带来的环境污染等因素，可能共同推动了ALL发病率和患病率的上升[23-24]。相较全球数据，中国男性的ASIR和ASMR均较高，而全人群和女性群体的ASIR与ASMR则相对较低。中国男性ALL的疾病负担相对较高，这主要与性别差异相关的暴露结构有关：一方面，男性吸烟率长期显著高于女性；另一方面，男性更倾向于从事可能接触苯等造血系统毒性物质的职业，从而增加职业暴露风险。
3.2 ALL风险因素与SDI关联性
在GBD 2021数据库的PAF框架下，高BMI和吸烟被确定为中国及全球范围内ALL死亡和DALYs负担增加的主要风险因素且其贡献度呈上升趋势。研究表明，较高的BMI可显著增加ALL的DALYs及死亡风险[25]，这凸显出体重管理在ALL防控中的关键作用[26]。烟草暴露（包括围孕期父亲吸烟、孕期及家庭二手烟暴露）会增加儿童ALL的发生风险，而成年白血病患者持续吸烟则与不良生存结局相关[27]。因此，体重管理与控烟措施应贯穿于ALL的一级预防至三级预防以及全程治疗中，作为降低PAF、减少ASMR和ASDR的核心策略。
SDI关联性分析显示，ALL的ASIR和ASMR与地区经济发展水平密切相关：随SDI升高ASIR出现上升，ASMR则呈先升后降趋势。前者可能源于高SDI地区肿瘤检出能力和登记系统完整性的提高；后者则反映出医疗可及性与诊疗质量提升对死亡率的遏制作用。与基于SDI的预期值相比，中国总体人群及分性别群体的ASIR和ASMR均高于预期，提示我国在ALL暴露谱特征、早期检出以及治疗质量方面仍存在改进空间。经济发达地区通常拥有更优质的医疗资源，而中、低SDI地区受限于医疗条件，可能影响ALL的早期诊断和治疗效果，从而导致较高的死亡率[28]。因此，加强对中、低SDI地区的医疗资源投入和健康教育，对减轻ALL整体疾病负担具有重要战略意义[29-30]。
3.3 性别与年龄分布
本研究进一步探讨了性别差异对ALL疾病负担的影响，结果发现男性ALL的ASIR、ASMR和ASDR均高于女性，这一趋势与既往针对全球的研究结论相一致[31]。男性ALL疾病负担较高可能与其吸烟率更高、职业中更易接触致癌物等因素有关[32]，这与本研究风险因素分析结果相吻合。尽管遗传多态性、激素水平、衰老进程及免疫机制等因素被认为可在一定程度上解释ALL发病中观察到的性别差异[33-34]，但目前导致男性和女性ALL疾病负担差异的根本原因尚未完全明确。
此外，社会性别角色与期望也可能影响患者的就医行为，例如在部分文化背景下，男性可能因社会观念压力而倾向于延迟就医，从而导致诊断时机偏晚、病情进展，并进一步增加死亡风险[35]。这些发现凸显了性别因素在ALL防控和科学研究中的重要性，提示有必要开展更具性别敏感性的病因探索、预防策略制定以及个体化临床干预。
按年龄组分层显示，2021年ALL发病高峰主要集中于0～19岁（＜5岁组最高），患病与DALYs负担亦主要集中于0～19岁；死亡分布在中国与全球之间存在差异：中国死亡负担更偏向老年组（≥60岁组更为突出），而全球死亡数在＜5岁组最高，老年组亦维持较高水平。提示中国ALL死亡高危人群为老年群体，而全球范围内儿童和青少年仍面临最高的死亡风险。这一差异凸显了针对不同年龄组制定差异化筛查和治疗策略的必要性。近年来，中国在儿童ALL治疗方面取得了显著进展，通过联合化疗、靶向治疗及免疫治疗等综合手段，显著提高了患儿的治愈率和生存率[36]。
然而，老年ALL的耐药性更高，且其身体机能减退，多数合并基础疾病，可能导致老年ALL死亡率增高。全球范围内，受大量中低收入国家的影响，这些地区儿童肿瘤的及时诊断与全程治疗可及性不足、治疗中断/弃疗率较高，从而导致0～5岁死亡负担偏高[37]。伴随人口快速老龄化，中国老年人口比例持续上升，据最新统计预测，至2050年中国65岁及以上人口将超过3.66亿，占总人口的比例达26%[38]。这一人口结构变迁不仅对社会经济构成深远影响，也为公共卫生体系带来了新的挑战。
3.4 分解分析与IMR分析
在中国乃至全球范围内，人口增长是推动ALL发病负担增加的关键驱动因素，这与既往研究中人口增长是导致全球癌症负担持续加重的重要因素之一的结论相符[39]。而在死亡负担方面，流行病学变化（尤其在女性群体中）则对死亡率的下降起到了决定性作用。鉴于流行病学变化对ALL死亡率下降所起到的显著积极作用，建议相关部门通过加强公共卫生教育、改善医疗服务可及性与质量、推进环境污染物监测以及推广遗传咨询等综合措施，进一步降低ALL发病风险，并持续提升患者生存率。
目前，关于ALL是否存在潜在过度诊断的问题尚未达成共识。本研究发现，1990—2021年间，中国和全球ALL的IMR均有所上升，而ASMR和ASDR均呈下降趋势。基于这一现象，可合理推测过度诊断可能是导致ALL发病率升高的一个重要因素。然而，该推论仍需通过更多研究加以验证，包括对诊断实践变迁、诊断技术进步以及疾病自然史演变等方面的深入分析。此外，也应综合考虑其他潜在影响因素，如治疗手段的进步、人口结构的变化等，以全面理解ALL疾病负担变化的驱动机制。
3.5 临床与公共卫生启示
基于本研究结果，建议针对0～19岁（尤其＜5岁）与老年人群（≥60岁）这两类重点人群制订精准化的筛查与干预策略，并加强高BMI人群的健康管理与风险防控。此外，有必要增强对低SDI地区ALL诊疗资源的投入和支持，提升其医疗可及性与服务质量，特别是在经济基础薄弱的国家和地区。因此，应进一步探索适应低SDI国家实际情况的早期筛查策略和临床治疗路径，以缩小ALL负担的地区差异，推动全球ALL防控水平的整体提升。
3.6 本研究局限性
尽管本研究为中国及全球范围内ALL的疾病负担提供了有价值的分析，但亦存在一定局限性。首先，由于癌症监测系统存在固有局限，如国际疾病编码系统之间的差异，可能导致疾病估计中出现人为偏差，部分发展中国家的ALL疾病负担可能被低估。其次，仅从全球、不同SDI地区及国家层面分析了ALL的疾病负担，未对中国各省份的情况进行深入探讨。因此，未来有必要纳入更细化的省级数据，以更全面、精准地评估ALL的疾病负担，为差异化配置医疗资源和优化卫生服务体系提供依据。
综上所述，中国与全球的ASMR和ASDR均呈下降趋势，而ASPR普遍上升；在发病方面，中国ASIR小幅上升而全球ASIR下降，提示不同人群和地区的流行病学演变并不一致。在男性、儿童和老年人群中，ALL负担仍较高。应依据年龄和性别差异制订并实施差异化的筛查与治疗策略，以有效减轻ALL疾病负担。高BMI作为ALL死亡的主要危险因素，其影响持续上升，凸显出体重管理在ALL防控中的关键作用。未来研究应深入探讨ALL的归因风险因素，并致力于探索通过公共卫生政策与临床干预措施降低ALL发病和死亡的有效路径。特别是在人口增长、老龄化及流行病学变迁的背景下，上述因素对ALL疾病负担的潜在影响应受到持续关注。
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