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肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康^[1-2]。其中多发肺癌（MLCs）是指同一患者肺内同时或先后出现≥2个恶性肿瘤病灶。随着低剂量螺旋CT（LDCT）筛查项目的推广实施，MLCs的检出率显著上升，已成为肺癌诊疗领域的重要临床问题。值得注意的是，MLCs并不完全都是早期肺癌，部分患者可能伴有淋巴结转移或远处转移，需系统性评估后制订个体化治疗方案^[3]。

根据肿瘤克隆起源的不同，MLCs主要分为多原发肺癌（MPLC）和肺内转移（IPM）两种类型^[4]。其中，MPLC是指各病灶起源于独立的克隆，具有不同的分子特征和进化轨迹，而IPM则指至少2个病灶来源于同一克隆的肺内播散，通常具有相似的基因突变谱。二者的鉴别诊断对于制订治疗策略、预后判断及指导随访管理至关重要^[5-6]。

MLCs的诊疗长期面临两大核心挑战：一是MPLC与IPM的鉴别诊断困难，传统的临床-影像学-病理学评估方法存在一定局限性；二是缺乏标准化的治疗方案，临床实践中治疗策略的选择存在争议，导致预后差异较大。然而，聚焦MLCs的研究证据稀少且缺乏整合，对于临床实践的指导有限。

为此，中国抗癌协会（CACA）第七届肺癌专业委员会组织国际多学科专家团队，通过系统文献回顾、3轮专家讨论及标准化德尔菲投票流程，最终形成《中国抗癌协会多发肺癌诊疗多学科专家共识》（下文简称“共识”）^[7]，共25条共识建议，推荐等级及证据质量分级标准参照推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）分级系统，涵盖MLCs的流行病学特征、诊断评估、分子检测、手术治疗、非手术治疗及随访管理等方面。本文将对该共识的核心内容进行阐释，并在已有解读的基础上整合最新研究进展^[8]，深入探讨MLCs的发病机制、精准诊断及个体化治疗策略。

1 MLCs的流行病学特征与发病机制

1.1 流行病学现状与危险因素

针对行手术治疗的肺癌患者队列研究显示，MPLC占比高达4.86%~12.00%，且随着患者生存期的延长，这一比例仍存在上升趋势^[9-10]。根据国际肺癌研究协会（IASLC）2023年发布的数据，同时性多原发肺癌（sMPLC）患者在所有肺癌患者中占比为2.6%~4.8%^[11]。而随访数据显示，异时性多原发肺癌（mMPLC）的年发生率为1%~3%^[6]，IA期肺癌根治术后mMPLC的5年累积发病率＞15%^[12]。共识指出，在多发肺结节治疗前应综合临床资料［包括高龄、重度吸烟史（吸烟指数＞600）^[13]、影像学高实性占比、合并慢性阻塞性肺疾病、既往肿瘤病史、空气污染暴露史及肿瘤家族史等^[14-15]和影像学检查逐一判断肺结节良恶性。

1.2 MLCs的演化机制

MLCs的发病机制涉及遗传易感性、体细胞突变、表观遗传调控及肿瘤微环境（TME）等的动态相互作用。先天因素方面，Liu等^[16]研究发现，ETV4 P433L胚系突变通过激活肿瘤干细胞样表型促进MPLC的发生。后天改变方面，“区域癌化”理论为理解MPLC的发病机制提供了重要视角。该理论最早由Slaughter等于1953年提出，描述的是原发肿瘤周围组织学正常但存在分子改变的现象^[17]。长期暴露于致癌物（如烟草烟雾、空气污染物）可能诱导呼吸道上皮细胞发生广泛的分子改变，使多个独立肿瘤能够在此区域内先后或同时发生。同一MPLC患者不同病灶间表现出相似的DNA甲基化谱^[18-19]，Yuan等^[20]报道了肿瘤交界区微环境重塑对MLCs演化的参与，提示“区域癌化”的复杂生物过程使上皮区域易发生恶性转化。

克隆进化理论进一步阐释了MLCs的分子异质性特征。对于MPLC，每个原发肿瘤起源于独立的体细胞突变事件，导致不同病灶间具有独特的基因型和分子异质性^[21-22]。Ma等^[23]研究进一步表明，同一MPLC患者的不同肿瘤类型常在有限的关键信号通路［如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路］上表现出趋同改变，新近研究则提出sMPLC的进化模式可分为趋同演化（共享驱动突变）和平行演化（差异驱动突变），为跨病灶靶向治疗提供了潜在理论依据。根据重建的肿瘤进化轨迹，突变可分为主干突变（trunk mutations，所有病灶共享）、共享突变（shared mutations，部分病灶共享）和分支突变（branch mutations，病灶特有）三种类型。MPLC以分支突变为主（94.4%），而IPM则以主干突变（38.3%）和共享突变（16.7%）为主^[24-25]。

研究发现，MPLC具有与单原发肺癌不同的微环境特点，如更高的T细胞受体（TCR）多样性、富集CLDN2⁺肺泡上皮细胞和F13A1⁺巨噬细胞等^[26-28]。然而，针对MLCs微环境的肿瘤演化研究仍较为有限。Zhao等^[29]报道了MPLC病灶浸润程度增加过程中的免疫微环境演变，包括抑制性T细胞及抗炎性巨噬细胞增多、CD8⁺ T细胞耗竭特征增加、TCR多样性升高但缺乏优势克隆扩增，整体向利于肿瘤进展的方向演化。值得注意的是，针对中国肺癌患者的大规模多区域采样队列研究（CLEVER研究）正在开展，该研究通过整合全外显子测序、单细胞测序及空间组学技术，有望为解析中国人群MLCs的进化特征和微环境重塑提供重要数据支持^[30]。MLCs微环境在空间高分辨率下的改变以及与基因组进化相关的潜在机制仍有待未来研究阐明。

2 MLCs的诊断评估体系

2.1 临床-病理学评估策略

MPLC需与IPM进行鉴别，对于可疑的MLCs患者，可综合影像学检查及临床资料进行克隆来源和临床分期的初步评估。影像学检查首选胸部计算机体层成像（CT），MLCs的影像学表现通常具有以下特征：磨玻璃结节（GGN）或混合密度结节更常见于MPLC病灶，而IPM病灶则多表现为多发实性结节，实性成分占比（CTR）通常≥50%^[31]。

对于以GGN为主的病灶，系统性评估［如正电子发射断层显像（PET）/CT、脑部磁共振成像（MRI）］通常并非必需；而对于以实性成分为主的病灶，建议完善系统性评估排除淋巴结转移和远处转移。PET/CT在MLCs的鉴别诊断中也具有辅助价值。MPLC病灶间标准化摄取值（SUV）的差异（ΔSUV）显著高于转移性疾病^[32-33]，结合SUV分析与CT影像特征或有助于改善鉴别准确度^[34]。

人工智能（AI）的快速发展为MLCs的影像学诊断带来了新的辅助参考。基于CT影像组学的机器学习模型和深度学习模型，在鉴别MPLC与IPM方面展现出良好性能，曲线下面积（AUC）可达0.89~0.95^[35-36]。有研究提出了基于CT参数的决策树算法模型，可用于预测术后复发和转移风险^[37]。

病理学评估是鉴别MPLC与IPM的重要基础。综合组织病理学评估（CHA）是目前推荐的评估方法，内容包括组织学类型及亚型比较、细胞学特征比较及间质特征比较等多个维度^[38]，主要依据以下原则：当病灶间组织学类型不同、或组织学类型相同但亚型组合不同、或存在癌前病变（如不典型腺瘤样增生、原位腺癌）时，更倾向于MPLC诊断^[39]。特别是对于多发腺癌病灶，若各病灶呈现不同的优势生长模式（如贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型等），则支持MPLC诊断。然而，病理学评估存在一定局限性，研究表明，CHA的灵敏度和特异度分别为76%~78%和47%~74%，在某些情况下难以明确诊断^[40]，尤其是对于组织学类型相同的腺癌病灶，或病灶缺乏明显异质性时，CHA的鉴别能力有限，需结合分子评估手段。

2.2 分子评估策略与克隆分析

分子评估是近年来发展迅速的鉴别手段，也是共识重点推荐的诊断策略。其核心是突变一致性分析，通常基于单核苷酸变异（SNVs）。基于肿瘤进化理论，同一克隆来源的肿瘤类型（如IPM）应具有相似的基因突变谱，而不同克隆来源的肿瘤类型（如MPLC）则具有独立的突变谱^[41]。二代测序（NGS）技术的广泛应用使得多病灶、多基因的平行检测成为可能，提高了鉴别诊断的准确性。

一项纳入41项研究（n=1266）的荟萃分析显示，NGS检测在区分MPLC与IPM方面具有显著优势，经验性解读和生物信息学辅助分析均优于传统临床-病理评估，受试者工作特征（ROC）的AUC值可达0.962~0.979^[42]，且适当扩大NGS测序覆盖范围有助于提供更具预后区分价值的分类结果^[43]。

除体细胞突变分析外，染色体变异分析也可为鉴别诊断提供重要信息，例如MPLC病灶间的拷贝数变异（CNV）一致性显著低于IPM^[44]。杂合性缺失（LOH）分析同样具有鉴别价值，同一患者不同肿瘤若呈现相同的LOH模式，提示共同克隆起源，反之则支持独立起源^[45]。此外，DNA甲基化谱分析、微卫星（MST）分析等表观遗传学方法也显示出应用潜力，近期研究揭示了MST序列在MLCs谱系分析中的重要作用，并提出了基于聚鸟嘌呤微卫星插入缺失（indel）的癌细胞分裂数量化框架（聚鸟嘌呤指纹）^[46]，但目前临床应用仍较为有限。

2024年底，IASLC再次更新了MLCs鉴别诊断的推荐意见，提出结合CHA和基于小面板NGS（通常31~54个基因，诊断仍存疑病例序贯531基因面板）的四步骤分类流程^[47]，但在独立临床中心的真实世界研究中发现，结果不明以及可能性诊断的占比高达31.6%^[48]。为此，Wang等^[43]、Allgäuer等^[49]和Won等^[50]几乎同时提出了融合生信克隆相关性分析的分子鉴别手段，通过基于突变频率计算克隆共享概率的生信算法，有效降低了小面板NGS测序信息不足相关的诊断不确定性。这种优化的鉴别方法在共识中得到了强调，即推荐分子评估策略采用阶梯式方案，以平衡诊断准确性与经济负担。

一线检测方案包括生物信息学分析联合小面板NGS［如10基因面板：包括美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐的9个驱动基因以及TP53］，或经验性解读联合大面板NGS。对于疑难病例，可考虑全外显子组测序（WES）作为二线检测方案^[51]。

综上所述，基于上述阶梯式鉴别策略，建议采用以下临床决策流程。首先，对所有MLCs患者进行胸部CT影像学评估，根据病灶类型（GGN为主或实性为主）采取不同的评估路径：对于GGN为主的病灶，系统性评估通常非必需，可直接进入组织病理学评估；对于实性为主的病灶，需完善PET/CT、脑MRI等系统性评估以排除转移。随后，进行CHA评估，若组织学评估明确，可直接明确诊断；若组织学评估不明确，则进入分子评估阶段，采用NGS检测联合生物信息学分析，最终明确MPLC与IPM的鉴别诊断（图1）。

图1 多发肺癌鉴别诊断决策流程图

PET/CT：正电子发射断层显像/计算机体层成像；MRI：磁共振成像；

GGN、CHA、NGS、MPLC、IPM：同表2

3 MLCs的手术治疗策略

3.1 手术适应证与术前评估

手术治疗是早期MLCs的首选治疗方式，但手术适应证的把握需综合考量多方面因素。对于疑似MPLC的早期患者（Ⅰ~ⅢA期），共识推荐在排除手术禁忌证后，应积极考虑手术治疗。术前应进行多学科团队（MDT）讨论，制订个体化治疗方案，充分评估手术风险与获益。

3.2 手术方式选择与肺功能保护

对于MLCs患者，由于切除范围可能涉及多个肺叶，肺功能保护尤为重要，需精确计算剩余肺功能。肺叶切除与亚肺叶切除的选择是MLCs手术治疗中最具争议的问题之一。这一争议的根本原因在于缺乏专门针对MLCs的大规模随机对照试验证据，现有推荐主要基于单发肺癌的研究结果和专家意见的外推。共识指出，在保证R0切除的前提下，应最大程度地保留肺功能，避免全肺切除。对于肺功能较差或小结节患者，肺段或楔形切除可能带来更好的预后。当全部病灶均为磨玻璃成分为主（CTR＜0.5）时，保证切缘足够的亚肺叶切除是不劣于肺叶切除的手术方式^[52-54]。在技术条件允许的情况下，优先选择电视辅助胸腔镜手术（VATS）。

淋巴结清扫范围的确定也是手术策略的重要组成部分。对于影像学表现为多发实性病灶的患者，推荐进行标准纵隔淋巴结清扫；对于纯磨玻璃或磨玻璃为主的病灶（直径≤3 cm，CTR＜0.5），可选择纵隔淋巴结采样^[55]。目前尚缺乏针对MLCs淋巴结清扫范围的相关研究，因此，共识建议参照单发肺癌的淋巴结清扫原则，根据病灶位置和影像学特征进行个体化调整。

3.3 同期手术与分期手术的策略选择

对于双侧MLCs患者，手术时机的选择需权衡肿瘤学治疗效果与手术安全性。传统上多采用分期手术，优先切除主病灶所在侧的病灶，间隔3~6个月后再行对侧手术，多中心回顾性研究表明，3~6个月的间期可能与更好预后及更少并发症相关，具体间隔时间取决于患者恢复情况及残留病灶的状态^[56]。分期手术的优势在于可降低同期双侧手术对心肺功能的打击风险，给予患者充分的恢复时间，同时可根据首次手术的病理结果调整后续治疗策略。近年研究表明，在严格筛选的患者中，同期双侧手术是安全可行的，且在住院时间、住院费用、术后肺部感染率、术后生活质量改善方面均具有一定优势^[57]。同期手术的适应证包括心肺功能良好、病灶位于外周且预计切除范围较小、年龄＜70岁、无严重合并症。对于双侧病灶均具有较高恶性程度（如实性成分为主、生长迅速）的患者，同期切除可能避免病灶在间隔期内进展。

对于是否进行双侧同期手术，笔者提出以下具体决策要素：

1 优先判定主病灶，优先处理CTR最高、增长最快、PET代谢最高［即标准摄取值最大值（SUVmax）最大］的病灶；

2 双侧同期手术的相对禁忌证包括第一秒用力呼气容积（FEV1）＜1.5 L或一氧化碳弥散量（DLCO）＜ 40%预计值、预计切除范围超过3个肺段/侧、严重心肺合并症［美国纽约心脏病学会（NYHA）Ⅲ~Ⅳ级、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）］；

3 推荐人群包括心肺功能良好（FEV1＞2.0 L且DLCO＞60%）、预计切除范围小（楔形/单段切除）、年龄＜70岁、无严重合并症的患者（表1）。

表1 双侧同期手术决策要素

对于异时性MLCs，即肺癌根治术后出现的第二原发肺癌，如患者耐受手术，应优先推荐手术治疗。但具体手术范围存在争议（此争议反映了缺乏针对异时性MLCs手术策略的高质量前瞻性研究证据），需综合考虑首次手术方式、剩余肺功能、新发病灶的位置和特征等因素^[58]。新近研究揭示了再切除非小细胞肺癌患者第二原发肺癌的分子和临床风险特征，为个体化手术决策提供依据^[59]。

4 MLCs的非手术治疗与系统治疗

4.1 立体定向放疗与影像引导热消融

共识指出，对于不适合手术或拒绝手术的MLCs患者，非手术治疗是重要的替代选择。对于特殊临床群体（如心肺功能较差的患者），可考虑采用手术序贯非手术局部治疗方案；对于接受过根治性肺部手术的二次原发肺癌患者，应综合权衡二次手术与非手术局部治疗的获益及风险。局部精准放疗包括立体定向放疗（SBRT）以及立体定向体部消融放疗（SABR）。研究表明，治疗后MPLC患者的3年总生存率为54.2%~63.0%，局部控制率可达90%以上^[60-61]。SBRT的优势在于无创、可重复，对于多发灶患者可分期或同期实施，但需注意放射性肺炎的累积毒性。

影像引导热消融（IGTA）包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和冷冻消融（cryoablation），主要适用于直径＜3 cm的肺癌病灶（上述热消融方法多为单中心回顾性研究或小样本前瞻性研究，证据等级有限，尚需大规模随机对照试验验证）。近期研究表明，消融治疗单独应用或联合手术治疗安全可行^[62-63]，荟萃分析显示其有效率约为97.11%、不良事件发生率约为14.23%，为肺功能储备不足的患者提供了有效治疗选择。

4.2 靶向治疗

对于IPM患者，共识建议参考晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗推荐，而MPLC的药物选择则存在争议（该争议源于MPLC各病灶驱动基因突变异质性高，且缺乏专门针对MPLC的靶向治疗相关临床试验数据）。由于MPLC各病灶间的驱动基因突变异质性高（不一致性约为70.0%~92.9%），基于单一病灶突变状态选择靶向药物治疗的疗效可能有限^[64]。

然而，考虑到EGFR突变等可靶向驱动基因在MPLC中相对常见，且部分患者不同病灶可能共享相同的驱动突变，靶向治疗在特定情境下仍具有应用价值。小样本研究表明，对于EGFR突变阳性的MPLC患者，术后辅助表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗可能改善无病生存期（DFS）^[65]。但对于残留GGN病灶，EGFR-TKI的客观缓解率仅为14.9%，且与病灶大小、CTR等因素相关^[66]。Ye等^[67]的研究证实，在手术切除侵袭性原发病灶后，使用吉非替尼维持治疗可使未切除的GGN（直径＞10 mm）达到完全缓解，为“手术切除耐药病灶+靶向药物治疗敏感病灶”的联合治疗策略提供了实践证据。此外，异时性原发肺癌相关研究报道的可靶向突变发生率约13.2%，提示了该群体中不可手术患者的潜在用药获益^[59]。

4.3 免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是针对程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）的治疗性抗体，已在无驱动基因突变NSCLC的围术期治疗中获得广泛应用。然而，MPLC的免疫治疗应用仍面临诸多挑战。MPLC的肿瘤突变负荷（TMB）通常较低，PD-L1阳性率也较低（3.9%~25.0%），且病灶间免疫微环境异质性高，上述因素可能导致免疫治疗效果不佳^[68]。目前，已有2项单臂Ⅱ期临床试验初步报道了ICIs在表现为多发磨玻璃结节（mGGN）的MPLC患者中疗效较差，其客观缓解率仅0~5.6%^[69-70]。

尽管如此，Wu等^[71]在同时性MPLC患者中观察到PD-1抗体的“拖尾效应（tailing effect）”，残留GGN几乎达到完全影像学缓解，提示免疫治疗可能是部分患者的有效治疗选择。空间组学分析显示，MPLC病灶三级淋巴结构（TLS）周围的Ⅱ型肺泡细胞可导致免疫治疗的响应差异^[72]，未来研究应聚焦于分子定义的MPLC，重点开发可全面预测病灶反应的生物标志物，并探索该标志物与手术或局部消融的联合治疗策略。

5 术后随访管理与分子残留病灶监测

5.1 术后随访管理

MLCs患者的术后随访策略应根据病灶切除情况和复发风险进行个体化制定。对于所有病灶均已切除的MPLC患者，推荐按照单发肺癌的随访原则进行随访：术后前3年重点监测肿瘤复发，建议每3~6个月进行胸部CT检查；术后第3~10年重点监测第二原发肺癌的发生，建议每年行胸部CT检查。

对于术后有残留结节的患者，随访策略需根据残留结节的类型进行差异化调整。对于以磨玻璃成分为主的残留结节，若直径＜8 mm，建议每年行胸部CT检查；若直径≥8 mm，建议术后每3~6个月行胸部CT检查，1年后转为每年随访，推荐至少观察36个月^[54]。对于以实性成分为主的残留结节，若直径＜6 mm，建议每6~12个月进行CT随访；若直径≥6 mm，建议术后每3~6个月进行CT随访，1年后转为每年随访。随访过程中应重点关注结节的大小变化、CTR增加、新发结节出现等情况，及时调整治疗策略。

5.2 MRD监测

基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的分子残留病灶（MRD）监测已在单原发肺癌中被证实可用于准确预测术后复发风险，较影像学提前3~10个月，是极具潜力的随访监测手段^[73]。Chen等^[74]首次报道了MLCs中ctDNA检测的可行性，能够检测出体细胞突变不一致，并可能有助于反映MLCs的整体突变负荷和肿瘤间异质性；而Yang等^[75]报道了1例肺内病灶超过100个GGN的特殊MLCs，其通过ctDNA的突变负荷变化实现了进展监测。

此外，ctDNA技术在MLCs监测中面临以下挑战：

1 多病灶异质性导致ctDNA突变谱相较于单病灶来源更复杂，难以区分各病灶的独立贡献；

2 不同病灶的ctDNA释放动力学存在差异，影响监测灵敏度；

3 手术切除多个病灶的时序对ctDNA清除动力学有一定影响，增加结果解读难度；

4 目前尚缺乏专门针对MLCs的ctDNA检测标准和阈值定义。

未来需通过多病灶同步采样、个体化panel设计以及大规模前瞻性研究逐步解决。未来研究需进一步明确不同病灶对ctDNA突变的差异影响、手术切除多个病灶的时序如何改变ctDNA动力学、以及如何实现MLCs的定制化ctDNA监测。同时，检测技术的标准化与临床应用的规范化仍有待解决。

6 超级多原发肺癌

2024年Li等^[64]首次报道了超级多原发肺癌（sMPLC），定义为病灶数量≥5个的MPLC。研究发现，sMPLC具有BRAF突变频率明显升高（36.4%比5.3%）、EGFR突变频率明显降低（9.1%比45.5%）的独特特征，提示sMPLC可能代表一种特殊的临床-分子亚型，其发病机制可能更侧重于MAPK通路的异常激活而非传统的EGFR驱动。这一发现对于理解MPLC的异质性及制订个体化治疗策略具有重要意义。

尽管本共识所强调的患者类型为至少1个病灶表现为实性MLCs，mGGN在近年来逐渐被关注。作为一种特殊的早期MPLC亚型，mGGN患者通常预后良好，2024—2025年的研究提出了“外科治愈窗口期”的概念，强调对于此类患者，既要避免过度治疗，又要防止延误治疗^[76]。应优先处理主病灶（通常为CTR最高或生长最快的病灶），对未处理结节进行密切随访，是较为合理的管理策略。

7 小结与展望

共识为MLCs的临床诊疗提供了全面指导，强调了MDT的重要性，提出基于临床-影像-病理-分子多维度数据的综合评估策略，为诊断、手术治疗和非手术治疗提供了详细的推荐意见。近年来新的研究证据不断出现，对MLCs的认识也不断加深，如遗传易感性和肿瘤微环境在MLCs发生中的复杂作用、机器学习模型在鉴别诊断中的应用、从进化角度改进分子评估策略等。然而，MLCs的诊疗仍面临诸多挑战，如鉴别策略的优化、个体化治疗方案的制订，以及专属临床试验体系的建立等。

为此，笔者建议开展以下方向的临床试验：

此外，未来研究应重点关注以下方面：

1 演化机制方面，应结合新近研究技术如空间转录组、空间蛋白组等，解析基因组及免疫微环境变迁在MLCs发生与进展中的作用；

2 分子诊断方面，开发更具成本效益的NGS检测面板，建立标准化的生物信息学分析流程，探索基于多模态数据的AI辅助诊断和预后预测模型，提高诊断客观性和准确性；

3 治疗策略方面，开展前瞻性临床试验，评估手术、放疗、消融、靶向治疗和免疫治疗等不同治疗策略在MLCs中的应用优化，探索基于克隆进化的个体化治疗方案，开发专门针对MLCs的临床试验和疗效评估标准，建立能够反映多病灶治疗反应的综合评价体系；

4 随访监测方面，开发更敏感的复发预测方法，如基于ctDNA的MRD检测，实现MLCs的精准全程管理。

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