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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响着全球约29.8%的成年人。其发病机制复杂，涉及遗传易感、代谢紊乱、环境因素及免疫调节等多重交互作用。近年来，表观遗传学作为连接环境信号与基因表达的桥梁，在MASLD发生发展中的核心作用日益凸显。然而，现有表观遗传研究多聚焦于血清或全肝组织水平，针对特定肝细胞类型的精细调控机制尚缺乏系统梳理。
“脂肪肝学苑”第86期特别分享南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队近期于 Communications Medicine发表的综述“The role of hepatocyte epigenetics in the pathogenesis of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease“，该综述系统地阐明了肝细胞内DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（ncRNA）、RNA修饰及染色质重塑等表观遗传调控机制在MASLD发病中的具体作用，并探讨了其作为诊断标志物和治疗靶点的临床转化前景。
全文地址：
https://www.nature.com/articles/s43856-026-01651-1
01 肝细胞：MASLD病理进程的核心执行单元
肝细胞约占肝脏细胞总数的60%和肝脏质量的80%，是肝脏最主要的实质细胞。在经典的“二次打击”学说中，胰岛素抵抗导致的肝细胞脂质过量蓄积构成“首次打击”；随后，氧化应激、线粒体功能障碍及内质网应激等“二次打击”诱发肝细胞炎症与损伤。
近年来，“多重打击”理论进一步强调，遗传易感、肠道菌群、代谢通路异常及表观遗传改变共同驱动MASLD进程。其中，表观遗传调控通过动态响应环境因素（饮食、疾病、生活方式），在肝细胞中精准地“开启”或“关闭”关键代谢基因的表达，成为MASLD发病机制研究的前沿热点。
图一：MASLD中肝细胞表观遗传调控机制概览
02 DNA甲基化：代谢记忆的分子开关
DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，通过表观沉默脂质代谢与炎症相关基因，驱动MASLD进展。
研究发现，肝细胞特异性腺苷激酶（ADK）过表达可增加肝脏DNA甲基化水平，降低脂肪酸氧化，促进小鼠体重增加及肝脏脂肪变。而重组成纤维细胞生长因子1（rFGF1）则可通过招募DNMT3α至IGFBP2基因启动子区域，降低其甲基化水平，解除对IGFBP2表达的抑制，从而改善脂质蓄积。此外，高糖诱导下，肝细胞核内蓄积的25-羟基胆固醇（25HC）可特异性激活DNMT1，上调至少2225个基因的5-甲基胞嘧啶（5-mC）水平，涉及PI3K和cAMP等信号通路，直接影响脂质代谢。
值得注意的是，高脂饮食可诱导PPARγ、DPP4、Klb及OTC等基因启动子区域甲基化模式改变，导致其表达下调，参与肝脂肪变的发生。尽管线粒体DNA甲基化也与MASLD相关，但肝细胞是否主动调控此过程尚待阐明。
图二：MASLD中肝细胞DNA甲基化
03 组蛋白修饰：染色质开放性的动态编码
组蛋白修饰通过乙酰化、甲基化等方式改变染色质结构，调控基因转录活性，在MASLD中发挥关键作用。
在乙酰化调控方面，肝细胞缺乏CD36可通过降低胞内活性氧，促进乙酰化组蛋白H3（Ac-H3）与MCP-1启动子结合，推动MASLD进展。去乙酰化酶SIRT1和SIRT2则发挥保护作用：SIRT1通过结合macroH2A1.1代谢物保护肝细胞免于脂质蓄积；SIRT2通过与肝细胞核因子4α（HNF4α）相互作用，使其去乙酰化，预防肝脂肪变。
在甲基化修饰方面，组蛋白去甲基化酶KDM7A和JMJD2B可分别通过降低DGAT2启动子区H3K9me2/H3K27me2富集或上调PPARγ2表达，促进肝脂肪变。而PHF2通过促进ChREBP调控基因的H3K9me2去甲基化，保护肝脏免受MASLD进展。此外，组蛋白甲基转移酶KMT2D、MLL4及EZH2的异常活化亦通过催化H3K4me1等修饰，加剧脂质积累与炎症。
图三：MASLD中肝细胞组蛋白修饰
04 非编码RNA：多层次的转录后调控网络
非编码RNA包括miRNA、lncRNA及circRNA，在肝细胞内构成复杂的表观调控网络。
miRNAs中，miR-122是肝脏最丰富的miRNA，既可靶向SIRT1抑制LKB1/AMPK通路、促进脂肪生成，又可通过其他机制参与代谢调控，显示出阶段依赖性、功能复杂性。miR-21在游离脂肪酸刺激的肝细胞中表达下降，敲低后可增加甘油三酯和胆固醇代谢。miR-212-5p直接靶向脂肪酸合酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1），抑制肝细胞甘油三酯蓄积。miR-375通过靶向脂联素受体2（AdipoR2），减少IL-6和TNF-α表达，抑制脂质积累。
lncRNAs方面，ZNF143上调lncRNA NEAT1，通过SND1靶向ROCK2通路抑制线粒体自噬，促进MASLD。lncRNA MALAT1则通过调控miR-206/ARNT轴，促进PPARα/CD36介导的脂肪变性。
circRNAs主要作为miRNA“海绵”发挥作用。circRNA-PI4KB通过将miR-122转运至肝细胞外诱导脂质沉积；而circRNA_0001805和circLDLR的过表达则抑制MASLD进展。
图四：MASLD中肝细胞非编码RNA调控网络
05 RNA修饰与染色质重塑：新兴调控维度
RNA修饰方面，N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA上最丰富的转录后修饰。m6A可通过修饰SREBP-1c、FAS、SCD1等脂肪生成基因的mRNA，降低其稳定性，抑制脂肪酸代谢，在MASLD中发挥保护性作用。
染色质重塑方面，MORF4L1（MRG15）在MASH肝细胞中过表达，阻断其表达可增加线粒体TUFM稳定性，保护肝脏免受MASH进展。此外，RPA1通过与转录因子HNF4A及染色质重塑因子FACT复合物相互作用，调节脂肪酸氧化相关基因的转录，是MASLD的重要调控因子。目前该领域研究尚处早期，单细胞表观基因组学将为其提供更深入的解析。
06 临床转化：从标志物到治疗靶点
① 作为诊断生物标志物
DNA甲基化及游离核酸（cfDNA）检测为MASLD的无创诊断提供了新思路。例如，血浆中PPARγ DNA甲基化水平可辅助评估MASH严重程度。MASH患者血浆中肝细胞来源细胞外囊泡（EVs）内的miR-122和miR-192水平显著升高，与疾病严重程度正相关。一项包含27项研究的荟萃分析证实，血清miRNAs（尤其是miR-34a）在区分MASH与单纯性脂肪变方面具有中等诊断准确性。然而，现有标志物在特异性、敏感性及纤维化分期鉴别方面仍存不足。
② 作为药物治疗靶点
表观遗传调控的可逆性使其成为MASLD药物研发的热点。GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽）可通过激活SIRT1、磷酸化AMPK，影响SREBP-1c去乙酰化，减少脂肪合成基因表达。SIRT1激活剂白藜芦醇通过去乙酰化ATF6、逆转Nrf2启动子甲基化等多条表观通路减轻脂质蓄积。
甜菜碱作为甲基供体，可逆转PPARα启动子甲基化，但临床试验未显示肝脏脂肪改善。小檗碱（BBR）通过激活SIRT3/AMPK/ACC通路及上调miR-373减轻脂质沉积。地高辛通过结合PKM2诱导染色质重塑，抑制HIF-1α转录，改善MASH严重程度。熊去氧胆酸（UDCA）通过抑制miR-34a、上调SIRT1，阻断p53乙酰化，抑制肝细胞凋亡及肝星状细胞活化。
尽管部分表观药物已进入临床试验，但尚无药物获批用于MASLD治疗，主要挑战在于表观调节剂可能通过改变非靶基因表达引发脱靶效应。
07 总结与展望
综上所述，肝细胞表观遗传调控通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等多种机制深度参与MASLD的发生与进展。尽管该领域在诊断标志物和药物靶点方面展现出潜力，但仍面临miRNA稳定性、脱靶效应及临床转化安全性等挑战。未来研究应聚焦于解析肝细胞与肝内其他细胞的表观调控交互作用，并推动靶向表观修饰酶及非编码RNA的临床转化。