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应激与高脂饮食（HFD）可协同增加肥胖风险，但其潜在神经机制尚不明确。下丘脑室旁核中的促肾上腺皮质激素释放激素（PVH^CRH）神经元是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）轴的关键节点，在应激时释放CRH促进皮质酮分泌，还高表达囊泡谷氨酸转运体2（Vglut2）并释放谷氨酸。该类神经元在急性应激时活动增强以启动应激反应，摄食时活动减弱以允许能量摄入，此动态平衡对能量稳态至关重要；慢性应激或HFD暴露可导致其功能失调，进而促进应激相关肥胖。然而，既往研究多聚焦CRH，PVHCRH神经元的谷氨酸能传递在能量稳态中的作用仍有待阐明。

2026年5月13日，德克萨斯大学休斯顿健康科学中心童青春教授团队在Nature Communications杂志在线发表题为"Selective and differential roles of PVH^CRH neurotransmitters in diet-induced obesity in mice"的研究论文。该研究发现，PVH^CRH神经元谷氨酸释放减少或CRH释放增强均可独立诱发HFD诱导的饮食诱导性肥胖（DIO）。

01 PVH^CRH神经元在HFD条件下抑制DIO

研究人员通过向成年Crh-Cre小鼠PVH注射Cre依赖性白喉毒素A亚基选择性消融PVH^CRH神经元。免疫染色证实PVH及正中隆起中CRH和Vglut2表达缺失。标准饮食下消融不影响小鼠体重；HFD下DIO显著加剧，体脂积累增加。静息或束缚应激下，消融小鼠的促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮水平与对照相比无显著差异，且无焦虑样行为。表明PVH^CRH神经元在HFD条件下发挥抗DIO作用，且不依赖于基础HPA轴活性及应激诱发的皮质酮释放。

图1、消融PVH^CRH神经元增加DIO易感性

02 PVH^CRH神经元释放的神经递质谷氨酸可抑制DIO

采用Cre-loxP和CRISPR-Cas9两种策略在成年小鼠PVH中敲除Crh。标准饮食或HFD下Crh敲除均不影响小鼠体重、体成分、摄食量、耗氧量、焦虑样行为和肾上腺及垂体重量。此外，Crh敲除降低应激诱导的ACTH和皮质酮水平，不影响基础皮质酮水平。表明CRH缺失并非PVH^CRH神经元消融导致DIO的原因。

而采用CRISPR-Cas9技术敲除Vglut2阻断谷氨酸释放的结果则不同。标准饮食下敲除小鼠体重正常，HFD下出现显著DIO和体脂增加。代谢分析显示，耗氧量和自主活动无变化，但HFD摄入量显著增加；此外，Vglut2敲除不影响基础皮质酮水平，但增强应激诱导的皮质酮反应。综上，PVH^CRH神经元释放的谷氨酸是抑制DIO的关键递质，其功能缺失通过增加HFD摄入促进肥胖。

图2、抑制PVH^CRH神经元谷氨酸能传递增加DIO易感性

03 PVH^CRH神经元的CRH可促进DIO

在PVH^CRH神经元中特异性过表达Crh，标准饮食下小鼠体重正常；HFD下则出现肥胖表型，脂肪量增加，HFD摄入增加，耗氧量和自主活动无变化。此外，CRH过表达增强应激诱导的皮质酮反应，不改变基础皮质酮和ACTH水平。而过表达Vglut2在两种饮食下均不影响小鼠体重，也无焦虑样行为改变。表明PVH^CRH神经元特异性Crh过表达通过增加HFD摄入促进DIO。

同时敲除Crh和Vglut2仍导致DIO，且过表达Crh不影响Vglut2的含量，证实两条通路独立驱动DIO，即敲除谷氨酸导致的DIO不依赖CRH的作用，过表达CRH介导的DIO也不通过抑制谷氨酸释放实现。

图3、过表达PVH^CRH神经元CRH增加DIO易感性

总结

本研究发现在标准饮食下，PVH^CRH神经元释放的谷氨酸和CRH均不影响小鼠体重；而在HFD条件下，抑制PVH^CRH神经元的谷氨酸释放或增强其CRH释放均可通过增加高脂食物摄入促进DIO，且两条通路独立发挥作用，不依赖基础皮质酮水平变化。

参考文献

Jiang, Z., Cao, Y., He, M. et al. Selective and differential roles of PVHCRH neurotransmitters in diet-induced obesity in mice. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73102-3

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