深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

胃肠道是人体与外界环境直接接触的最大界面，其屏障功能由肠上皮物理屏障、生物屏障、肠道微生物、黏膜免疫及它们之间的复杂动态交互机制共同构成^[1]。胃肠道功能失调不仅影响胃肠道的局部疾病发生（如炎症性肠病），还可导致多种全身性疾病（如胃肠道癌症）^[2-3]。胃肠道屏障^[4]主要包括胃屏障和肠道屏障^[4-5]。胃肠屏障在维持机体健康的同时，也构成了口服药物实现理想生物利用度的主要障碍。

注射给药是目前临床给药的主流模式，被广泛应用于多种疾病的治疗。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的纳米药物给药方式主要包括外用、口服和静脉注射给药。静脉注射给药可获得较高的生物利用度，但易出现疼痛、皮肤感染等不良反应和注射相关传染病。与注射给药不同，口服给药能避免因注射产生的疼痛和传染病，大幅降低经济成本，缩短治疗时间。然而，口服给药面临的首要挑战为胃肠道屏障，这一生理屏障会在一定程度上影响肽类、蛋白质类药物等口服制剂在病灶部位乃至全身的生物利用度。目前，临床上获批的结直肠癌和胃癌治疗药物大多为口服制剂，肠道复杂的生物屏障和微生物作用，给药物的有效利用带来巨大挑战。因此，临床上亟需创新口服给药技术，以克服胃肠道屏障，实现胃肠道疾病和全身性疾病的高效治疗^[6]。

本文系统阐述与口服纳米药物技术关联最紧密的胃肠道生理屏障，重点分析口服纳米药物面临的胃肠道障碍和口服纳米药物递送技术在胃肠道疾病和全身性疾病治疗中的最新进展。此外，本文探讨口服纳米药物在疾病临床转化研究中面临的关键挑战和发展机遇，以期为推动其临床应用提供理论依据和技术参考。

1 影响口服纳米药物递送的胃肠道屏障

1.1 胃屏障

由于生理解剖结构的原因，口服纳米药物首先到达胃部，胃部的胃屏障由胃酸屏障和胃上皮细胞分泌的碳酸氢盐屏障构成（图1和表1）。

图1 人体胃肠道屏障

表1 影响口服纳米药物递送的胃肠道屏障

胃酸屏障由胃酸分泌形成的强酸性环境与胃蛋白酶协同作用形成，能破坏外界病原体、分解食物中的大分子物质；碳酸氢盐屏障主要保护胃黏膜免受胃酸侵蚀。

为达到抗酸保护效果，Xu等^[7]开发了一种基于Eudra胃肠道^®L100（pH响应型制剂）包覆的甘露糖基化壳聚糖纳米颗粒（MCS NPs）递送系统，该系统可包被牛血清白蛋白，形成一种模型蛋白疫苗。Eudra胃肠道^®L100可保护MCS NPs免受胃酸环境的干扰。

为避免口服药物在胃肠道中的酶降解，Lee等^[8]利用成簇分化抗原-44（CD44）靶向透明质酸的自组装，形成具有核-壳结构的透明质酸-胆红素纳米药物。该纳米系统可协同增强口服纳米药物对透明质酸酶的抵抗力，最终通过靶向调节肠道免疫功能和肠道微生物菌群发挥抗结肠炎能力。

需注意的是，胃部强酸性环境及胃蛋白酶的活性，可能会破坏部分稳定性欠佳的纳米材料（如脂质体或某些聚合物纳米粒），导致纳米结构降解或药物提前泄露，影响药物的正常递送与疗效。

此外，流动的胃酸可能阻碍纳米材料与胃上皮细胞充分接触，进而降低药物在胃局部的吸收效率。胃排空速度较快这一生理特性，为口服纳米药物在胃部的递送带来了一定有利契机。在纳米材料设计初期，选用耐酸材料或对纳米材料表面进行修饰，可缩短纳米药物在胃内的滞留时间，促使其快速进入肠道，从而有效规避在胃部降解的风险^[9]。

1.2 肠道屏障

肠道屏障是维护肠道稳态和机体健康的关键结构，由生物屏障、化学屏障、机械屏障和免疫屏障组成（图1和表1）^[10]。生物屏障主要由肠道菌群构成，通过竞争营养、分泌抗菌物质维持菌群平衡。肠道菌群可在肠道黏液层形成额外屏障，将病原体、颗粒和污染物与内部环境分离，还参与先天免疫系统的成熟和功能调节，包括抗菌肽分泌、与肠道细胞相互作用和多种细胞因子的产生。多种肠道疾病和全身性疾病均与胃肠道微生物群失调相关，包括炎性肠病和癌症等^[11]。

目前，多种口服纳米药物系统已被证明具有调节肠道微生物菌群的能力。例如，Fe@Fe₃O₄与人参皂苷Rg3结合的纳米颗粒已被开发用于治疗肝细胞癌。人参皂苷Rg3被用作阿霉素介导的肝癌抗癌活性的自噬抑制剂和增敏剂，二者协同发挥抗癌作用。该纳米复合材料进入机体后，可调节肠道微生物物组成，提高拟杆菌门相对丰度的同时降低厚壁菌门的相对丰度。此外，该纳米药物通过口服方式给药，可显著降低肝细胞癌发展过程中重要代谢物3-吲哚丙酸和尿素水平，同时增加游离脂肪酸含量^[12]。

化学和机械屏障主要由黏液和肠上皮细胞组成。黏液具有狭窄的孔径，可限制大分子药物和其他物质从管腔向下扩散；黏液层下方一层连续的单层肠上皮细胞将肠腔与血管分开，肠上皮细胞在防御病原体的同时，也阻碍了口服药物的吸收；肠细胞外排泵可降低药物生物利用度^[13]。因此，肠道屏障的作用使普通药物难以通过肠道进行有效治疗。目前，利用纳米技术克服肠黏膜屏障，以实现口服药物成功递送的治疗策略得到广泛关注。Zhu等^[14]利用氟碳改性壳聚糖增强药物跨膜、跨黏膜渗透能力，并利用壳聚糖与不同大分子抗体自组装，构建基于壳聚糖的多种蛋白复合物。结果表明，其能诱导肠上皮细胞之间紧密连接蛋白的短暂重排，使抗体易于穿越黏液和细胞屏障进入血液。

免疫屏障依赖于肠道相关淋巴组织、免疫细胞和分泌型免疫球蛋白A，主动识别并清除病原体^[10]。肠道免疫屏障在药物递送中扮演着双重角色：一方面，通过免疫细胞（如肠上皮内淋巴细胞和固有层淋巴细胞）及分泌型免疫球蛋白A等机制限制外来物质（包括药物）的渗透，影响药物吸收和生物利用度；另一方面，其独特的免疫调节作用为靶向递送提供了可能性。例如，利用M细胞介导的转运或纳米载体表面修饰特异性配体，实现药物跨过免疫屏障的精准递送^[15]。此外，肠道免疫屏障的炎症状态会改变其通透性，可能影响药物的吸收效率。因此，深入了解肠道免疫屏障的结构与功能，对于优化口服药物递送系统、提高治疗效果具有重要意义。

肠道屏障在口服纳米药物递送中带来巨大挑战：肠道黏液层较厚且持续不断更新，可能通过物理阻隔或黏附作用限制纳米材料穿透；肠上皮紧密连接及细胞膜脂质双层的疏水性对纳米材料的尺寸、表面电荷及亲脂性具有特定要求；肠道菌群可能代谢修饰纳米材料表面成分，而肠道免疫细胞可主动摄取纳米颗粒，为其提供肠道淋巴转运途径，但可能引发免疫毒性；纳米材料可通过表面功能化（如修饰靶向配体）增强黏液渗透，或利用旁细胞途径/细胞旁路提升吸收效率，但过度免疫识别可能导致纳米颗粒被清除或引发炎症反应^[16]。

为提高药物的生物利用度，研究者已开发克服胃肠道屏障治疗肠道疾病及全身性疾病的代表性口服纳米药物（表2、表3）。目前，基于有机和无机纳米材料的多种口服递送策略被开发和评价，用于应对胃肠道屏障带来的药物递送挑战。

表2 克服胃肠道屏障治疗肠道疾病的代表性口服纳米药物

表3 克服胃肠道屏障治疗全身性疾病的代表性口服纳米药物

2 口服纳米材料精准治疗胃肠道疾病

口服纳米材料被设计成具有靶向性和条件响应性的载体，以克服胃肠道中的复杂生理屏障，如黏液层、pH值变化和消化酶^[31]。这些纳米载体利用对pH值的敏感性、酶响应性或配体介导的靶向机制，将药物精准递送至炎症或病变部位，同时避免全身毒性。例如，低分子量肝素修饰的纳米颗粒可通过整合素靶向炎症细胞，而氧化敏感型材料则能清除活性氧，调节氧化还原稳态，从而有效治疗胃肠道疾病，如溃疡性结肠炎^[32]。

此外，此类纳米材料还可通过延长药物滞留时间和提高生物利用度，增强疗效并减少不良反应发生。研究结果表明，有机材料和无机材料可通过口服递送实现胃肠道疾病的精准治疗（图2）。

图2 纳米技术克服胃肠道屏障赋能药物口服递送过程

MOF：金属有机框架材料

聚合物因具有丰富的可修饰基团（如羧基、羟基、氨基等）而被广泛应用于疾病治疗。一些纳米粒子（如基于苯酚、聚多巴胺的材料）具有还原性，被视为理想的活性氧清除剂，其独特的两亲性分子结构类似于细胞膜，能有效克服肠道黏液和上皮细胞屏障^[33]。Bao等^[17]利用鼠源抗菌肽CRAMP（mCRAMP）将具有两亲性分子结构的抗氧化剂聚多巴胺纳米颗粒共价桥接，再采用巨噬细胞膜包封，这种生物仿生纳米药物在炎症肠病小鼠模型中可显著增强疗效。

另一项研究采用pH响应性聚丙烯酸外壳保护介孔聚多巴胺载药系统，使其能靶向结肠炎症部位，同时发挥抗炎和抗氧化作用，并在人结肠中验证了其安全性和抗炎修复能力^[18]。Hou等^[19]开发的透明质酸-菊粉包覆的聚乳酸-聚乙烯亚胺纳米颗粒，进入体内的透明质酸-菊粉壳结构在结肠被细菌降解，暴露的透明质酸不仅可促进纳米颗粒和肠黏膜附着，而且还能靶向CD44识别肿瘤细胞，使紫杉醇在肿瘤部位高度富集。

一项研究以幽门螺杆菌的抗原-抗体反应为靶点，采用单克隆抗体偶联脂质体包封吲哚菁绿。声动力治疗使感染幽门螺杆菌的小鼠胃黏膜组织恢复至正常状态，可改善口服吲哚菁绿对幽门螺杆菌的耐药性^[20]。此外，Dou等^[21]通过微流控技术，采用肠道聚合物包裹基于锆（Zr）的金属有机框架材料(MOF) UiO-66，作为口服给药系统，实现了肠道环境中过量硫化氢的高效清除。

除恢复肠道微环境外，UiO-66包封的荧光探针还可作为炎症性肠病诊断和治疗的实时成像工具。Gao等^[22]利用MOF构建了杂交递送体系，用于整体释放小干扰RNA肿瘤坏死因子-α（siRNA TNF-α），不仅能在胃和小肠的低pH值环境中存活，还能被炎性巨噬细胞更多地摄取，释放更多siRNA TNF-α，持续杀伤胃肠道肿瘤细胞。

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)因表面易于改性、生物相容性良好、具有酶稳定性、成本低以及适合工业生产等优点而受到广泛关注^[34]。深入研究MSN的物理和化学性质，如尺寸、表面电荷、几何形状和手性，有助于更好地理解其在通过口服给药提高生物利用度方面的潜力^[35]。

近年来，其在口服应用领域的研究逐渐增多。Lamson等^[36]通过改变二氧化硅材料的大小和电荷，改善胰岛素的口服利用度，发挥渗透增强作用。Chen等^[37]设计了一系列几何选择性手性介孔MSN，其不仅对胃肠道黏膜表现出极好的亲和力（停留时间16 h以上），且对上皮吞噬药物亦有增强作用。二氧化硅的介孔结构特征可实现治疗药物的高载量可控靶向递送。Vong等^[23]构建了二氧化硅基氧化还原纳米颗粒，将BNS-22（一种新型拓扑异构酶Ⅱ催化抑制剂）的负载效率提高至18%。在结肠炎相关结肠癌小鼠模型中，口服BNS-22@siRNP能减轻BNS-22导致的不良反应和毒性，并显著抑制肿瘤增殖。

近年来，金纳米颗粒作为治疗试剂或药物递送平台被广泛报道^[38]。Li等^[25]为增强铈模拟超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的催化活性，将金纳米颗粒作为内核嵌入到铈体系，加速CeO₂从Ce (IV)还原至Ce (Ⅲ)的速率。Au/CeO₂@HA经口服后，最终聚集于炎症性肠病模型小鼠的结肠部分，通过有效清除活性氧减轻小鼠的炎症反应。综上所述，口服纳米材料可通过独特的器官靶向性聚集于病变部位，还能通过灵活的表面修饰精准靶向病变组织，实现胃肠道疾病的精准治疗。

3 口服纳米材料治疗全身性疾病

口服纳米材料通过优化药物递送流程提高药物生物利用度，从而增强全身性疾病的治疗疗效。这些纳米材料能保护药物免受胃肠道环境破坏，并通过延长药物在肠道的滞留时间、促进跨上皮细胞转运或靶向特定组织提高药物的吸收效率。例如，纳米颗粒可通过淋巴系统或门静脉系统将药物直接递送至全身，避免首过效应；而表面修饰靶向配体的纳米载体则能将药物精准递送至病变部位，减少全身暴露和不良反应。

此外，纳米材料还可通过缓释或控释机制维持药物在体内的有效浓度，从而延长作用时间^[39]。这种基于纳米技术克服胃肠道屏障的口服药物递送策略（图2），为癌症治疗、代谢性疾病和免疫相关疾病等全身性疾病提供了高效且安全的解决方案。

目前，控制药物释放速度，以维持血液中药物浓度是口服药物的关键挑战。Cheng等^[40]选取经FDA批准用于伤口愈合的医用橡胶正丁基氰基丙烯酸酯（BCA）为单体，通过聚合反应形成聚BCA，调控体内胰岛素的递送和释放。该系统（胰岛素/BCA NPs）可通过改变BCA单体含量来调节胰岛素的释放速度，且所有纳米颗粒均具有良好的黏液渗透性和肠道粘附能力。

脂质体凭借其磷脂双分子层结构及易修饰性，常被用作药物递送载体^[41]。为了防止脂质体被降解，Cadde等^[42]采用改性壳聚糖作为脂质体的保护壳，利用其pH响应性在胃肠道中实现抗氧化药物（槲皮素和白藜芦醇）的可控释放。脂质体也可直接与蛋白质结合，从而增强局部口服药物递送的渗透。Wang等^[43]通过静电吸附将牛血清白蛋白与阳离子脂质体结合，形成蛋白冠脂质体，使胰岛素口服利用率达11.9%。

MOF具有独特的晶体多孔结构，内部结构疏松，骨架大，常作为药物递送的候选者^[44]。Zhou等^[37]开发的NH₂-MIL101可包封Exendin-4，其表面丰富的丙烯酰基可进一步修饰形成两亲性水凝胶壳，维持血浆Exendin-4水平至少8 h，导致内源性胰岛素分泌显著增加，降糖效果显著。Zou等^[45]选择基于Zr的MOF（UiO-68-NH₂）作为胰岛素载体。UiO-68-NH₂不仅可依靠其较大孔结构实现胰岛素的有效负载，而且其与大分子蛋白酶的位阻也保护了胰岛素在胃肠道中的降解。更重要的是，经转铁蛋白表面修饰的UiO-68-NH₂通过跨细胞途径递送胰岛素，将其口服相对生物利用度提升至29.6%。MOF还可作为解毒吸附剂，如Rojas等^[46]报道的铁基MOF（MIL-127）可吸附乙酰水杨酸（ASA），使其肠道吸收率显著降低。

除MSN作为口服纳米药物外，科研人员还开发了多孔纳米材料以提高口服药物的包装效率。Huang等^[28]构建的氮掺杂介孔碳纳米球可实现胰岛素的高效负载和可控释放；Zhao等^[24]利用多孔淀粉包封疏水药物紫杉醇，实现紫杉醇口服后在结肠内的可控平稳释放，包封率可达约86.63%。因此，多孔无机纳米材料有望成为口服纳米药物的理想载体之一。

口服纳米材料不仅能提高药物有效利用度，还可通过靶向递送和可控释放机制精准调节肠道微生态，进而治疗全身性疾病^[16]。这些纳米材料可搭载益生菌、益生元或药物，通过保护活性成分使其免受胃酸和消化酶的破坏，将其递送至肠道特定部位。例如，pH响应型纳米载体可在肠道碱性环境中释放内容物，促进有益菌增殖并抑制病原菌生长；免疫调节型纳米颗粒则通过调控肠道免疫反应，增强肠道屏障功能，减轻系统性炎症。此外，纳米材料还可通过肠-脑轴、肠-肝轴等多途径影响代谢、免疫和神经系统功能，为肥胖、糖尿病、神经退行性疾病提供新干预手段^[47]。

生物来源的纳米颗粒在调节肠道微生态方面具有独特优势，如低毒性、制造成本低等。研究表明，口服鼠李糖乳杆菌衍生的外泌体样纳米颗粒可靶向调节小鼠肠道miR-194-法尼酯衍生物X受体（FXR）信号传导来抑制酒精相关性肝病的疾病进展^[29]。另一项研究将细菌外膜囊泡（OMVs）与肿瘤抗原融合，让修饰后的细菌表达特定融合抗原以产生能穿过肠上皮、刺激固有层树突状细胞成熟的 OMVs。在小鼠肿瘤模型中，其可有效抑制肿瘤生长，为克服疫苗肠道递送障碍提供新策略^[30]。

4 口服纳米药物的临床转化挑战

目前，口服纳米药物（口服胰岛素纳米制剂^[48]和口服紫杉醇纳米制剂^[49]）的临床试验进展迅速，部分口服纳米药物已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验，见表4（数据来源：clinicaltrial.gov）。目前，大部分纳米药物注射途径为静脉注射，口服给药比例相对较少。但口服给药具有患者依从性高、成本低、易于给药、无创性及安全性等优点，是大多数药物优选的给药途径^[50]。

表4 进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验或上市的口服纳米药物

目前，口服纳米药物面临诸多临床转化挑战，主要包括药物研发、生产以及监管等方面。

1 药物设计与优化：口服纳米药物需克服胃肠道的复杂生理环境，要求药物设计具有高度针对性和稳定性。然而，药物设计与优化需不断试验和调整，是一个复杂且耗时的过程。

2 疗效与安全性评估：与传统药物相比，纳米药物的疗效和安全性评估更为复杂。纳米药物可能通过不同机制发挥作用，其生物分布和代谢过程也更为复杂。此外，纳米材料的毒性和长期安全性也是必须考虑的关键问题。

安全性评估应重点关注纳米载体与消化系统的多重互作机制。在胃中极酸及肠道酶解环境下，纳米颗粒结构的稳定性直接决定功能完整性^[47]。载体过早降解，可能导致药物非控释放或载体成分（如阳离子聚合物）直接接触肠上皮细胞，造成脱靶效应，并对正常肠道上皮细胞产生毒性。此外，纳米颗粒虽可增强肠黏膜屏障的穿透能力，但长期暴露可能会破坏肠道屏障功能^[51]。

值得注意的是，部分纳米材料（如二氧化钛、银纳米颗粒）还可通过干扰肠道菌群生态间接影响宿主代谢与免疫稳态。因此，严谨的临床前大动物实验对验证口服纳米药物的短期和长期毒性十分必要。

在疾病模型评价方面，当前智能响应型递送系统（如炎症靶向或菌群调控型纳米载体）仍受限于动物模型与人体病理生理的差异。例如，克罗恩病患者的肠道黏液层厚度变异度显著高于实验动物，可能导致纳米载体渗透效率失准，造成临床前结果与临床试验结果不一致^[52]。

此外，在临床评价层面，传统药代动力学参数无法准确反映纳米药物的生物分布特征，而针对纳米-生物界面相互作用的标准化评价方法仍处于探索阶段^[53-54]。

未来研究需整合多学科、多维数据，综合评价口服纳米药物的安全性。例如，体外可应用肠道芯片-类器官共培养体系模拟疾病特异性微环境，体内结合高分辨质谱成像技术原位解析纳米载体跨膜转运路径，并通过机器学习算法关联载体物化参数与毒性终点，最终应用大动物观察短期/长期毒性反应，为临床实验提供依据。

口服纳米药物面临的生产流程方面挑战：

5 口服纳米药物的未来展望

口服纳米药物因无创、无感染风险、临床应用广泛、安全性和经济性更优而备受青睐。然而，胃肠道屏障显著降低了口服药物的生物利用度^[57]。纳米技术的进步使纳米口服药物能克服这些屏障，提高药物溶解度、靶向性及半衰期，并成功送达目标区域^[58]。尽管纳米药物可实现控释递送，但大多数胃肠道疾病常伴有胃肠道屏障破坏，如溃疡性结肠炎患者出现肠道上皮细胞脱落和细胞间紧密连接消失，结肠癌患者肠道微生物菌群失调等。这些改变可能会增加纳米药物穿过肠道屏障的渗透性，但可能会产生潜在的不良反应。

近年来，利用口服纳米药物调节肠道微生物群及其代谢物已成为热点研究，并取得初步成果^[59]。然而肠道环境复杂，易受外部环境和日常饮食等因素的影响。因此，需从动态变化的指标中筛选有意义的生物标志物和治疗靶点。例如，可通过调控肠道细胞菌群、受体和肠道激素来设计纳米药物，同时需综合考虑肠道酸碱度、酶活性和胃肠蠕动等因素，以优化给药方案，实现特定疾病的精准治疗。

口服纳米药物结合了口服给药的便利性和纳米技术的靶向控释优势，其临床价值已在临床前研究中得以验证。尽管在未来发展中存在诸多问题和挑战，但随着关键问题的解决，口服纳米药物有望实现精准治疗，为疾病治疗提供新策略。

参考文献

［1］Adak A, Khan M R. An insight into gut microbiota and its functionalities［J］. Cell Mol Life Sci, 2019, 76(3): 473-493.

［2］何军舰, 胡长江, 杨仕明. 胃肠道微生态重塑肿瘤微环境影响肿瘤干性的研究进展［J］. 四川大学学报(医学版), 2023, 54(3): 482-490.

［3］田梦, 武国兵, 杨锦, 等. 胃内微生态在胃癌发生发展过程中的作用机制［J］. 协和医学杂志, 2023, 14(3): 581-585.

［4］孙晴晴, 刘胜兵, 王明月, 等. 胆汁酸在肠黏膜屏障及相关肠道疾病中作用的研究进展［J］. 生理科学进展, 2024, 55(6): 568-574.

［5］Zmora N, Suez J, Elinav E. You are what you eat: diet, health and the gut microbiota［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(1): 35-56.

［6］Zu M H, Ma Y, Cannup B, et al. Oral delivery of natural active small molecules by polymeric nanoparticles for the treatment of inflammatory bowel diseases［J］. Adv Drug Deliv Rev, 2021, 176: 113887.

［7］Xu B H, Zhang W J, Chen Y L, et al. Eudragit^® L100-coated mannosylated chitosan nanoparticles for oral protein vaccine delivery［J］. Int J Biol Macromol, 2018, 113: 534-542.

［8］Lee Y, Sugihara K, Gillilland M G 3rd, et al. Hyaluronic acid-bilirubin nanomedicine for targeted modulation of dysregulated intestinal barrier, microbiome and immune responses in colitis［J］. Nat Mater, 2020, 19(1): 118-126.

［9］Subramanian D A, Langer R, Traverso G. Mucus interaction to improve gastrointestinal retention and pharmacokinetics of orally administered nano-drug delivery systems［J］. J Nanobiotechnology, 2022, 20(1): 362.

［10］Camilleri M, Madsen K, Spiller R, et al. Intestinal barrier function in health and gastrointestinal disease［J］. Neurogastroenterol Motil, 2012, 24(6): 503-512.

［11］Lu Y T, Yuan X L, Wang M, et al. Gut microbiota influence immunotherapy responses: mechanisms and therapeutic strategies［J］. J Hematol Oncol, 2022, 15(1): 47.

［12］Ren Z G, Chen X M, Hong L J, et al. Nanoparticle conjugation of ginsenoside Rg3 inhibits hepatocellular carcinoma development and metastasis［J］. Small, 2020, 16(2): e1905233.

［13］Buckley A, Turner J R. Cell biology of tight junction barrier regulation and mucosal disease［J］. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2018, 10(1): a029314.

［14］Zhu W J, Chao Y, Jin Q T, et al. Oral delivery of therapeutic antibodies with a transmucosal polymeric carrier［J］. ACS Nano, 2023, 17(5): 4373-4386.

［15］Kayama H, Okumura R, Takeda K. Interaction between the microbiota, epithelia, and immune cells in the intestine［J］. Annu Rev Immunol, 2020, 38: 23-48.

［16］Lee Y, Kamada N, Moon J J. Oral nanomedicine for modulating immunity, intestinal barrier functions, and gut microbiome［J］. Adv Drug Deliv Rev, 2021, 179: 114021.

［17］Bao M Y, Wang K Y, Li J Q, et al. ROS scavenging and inflammation-directed polydopamine nanoparticles regulate gut immunity and flora therapy in inflammatory bowel disease［J］. Acta Biomater, 2023, 161: 250-264.

［18］Guan H D, Xu Z W, Du G S, et al. A mesoporous polydopamine-derived nanomedicine for targeted and synergistic treatment of inflammatory bowel disease by pH-responsive drug release and ROS scavenging［J］. Mater Today Bio, 2023, 19: 100610.

［19］Hou Y, Jin J Z, Duan H X, et al. Targeted therapeutic effects of oral inulin-modified double-layered nanoparticles containing chemotherapeutics on orthotopic colon cancer［J］. Biomaterials, 2022, 283: 121440.

［20］Wang R H, Song C F, Gao A, et al. Antibody-conjugated liposomes loaded with indocyanine green for oral targeted photoacoustic imaging-guided sonodynamic therapy of Helicobacter pylori infection［J］. Acta Biomater, 2022, 143: 418-427.

［21］DOU Y S, LIU P, DING Z Q, et al. Orally administrable H2S-scavenging metal-organic framework prepared by co-flow microfluidics for comprehensive restoration of intestinal milieu［J］. Adv Mater, 2023, 35(14): 2210047.

［22］Gao M, Yang C, Wu C H, et al. Hydrogel-metal-organic-framework hybrids mediated efficient oral delivery of siRNA for the treatment of ulcerative colitis［J］. J Nanobiotechnology, 2022, 20(1): 404.

［23］Vong L B, Kimura S, Nagasaki Y. Newly designed silica-containing redox nanoparticles for oral delivery of novel TOP2 catalytic inhibitor for treating colon cancer［J］. Adv Healthc Mater, 2017, 6(20): 1700428.

［24］Zhao B B, Du J, Zhang Y Y, et al. Polysaccharide-coated porous starch-based oral carrier for paclitaxel: Adsorption and sustained release in colon［J］. Carbohydr Polym, 2022, 291: 119571.

［25］Li M Y, Liu J, Shi L, et al. Gold nanoparticles-embedded ceria with enhanced antioxidant activities for treating inflammatory bowel disease［J］. Bioact Mater, 2023, 25: 95-106.

［26］Wang L, Yang J C, Li S X, et al. Oral administration of starting materials for in vivo synthesis of antibacterial gold nanoparticles for curing remote infections［J］. Nano Lett, 2021, 21(2): 1124-1131.

［27］Wang X D, Tian R, Liang C H, et al. Biomimetic nanoplatform with microbiome modulation and antioxidant functions ameliorating insulin resistance and pancreatic β-cell dysfunction for T2DM management［J］. Biomaterials, 2025, 313: 122804.

［28］Huang W Q, Xie H, Tian Y, et al. Controlled growth of N-doped and large mesoporous carbon spheres with adjustable litchi-like surface and particle size as a giant guest molecule carrier［J］. ACS Appl Mater Interfaces, 2018, 10(23): 20073-20084.

［29］Jiang M W, Li F Y, Liu Y H, et al. Probiotic-derived nanoparticles inhibit ALD through intestinal miR194 suppression and subsequent FXR activation［J］. Hepatology, 2023, 77(4): 1164-1180.

［30］Yue Y L, Xu J Q, Li Y, et al. Antigen-bearing outer membrane vesicles as tumour vaccines produced in situ by ingested genetically engineered bacteria［J］. Nat Biomed Eng, 2022, 6(7): 898-909.

［31］Sadeghi S, Lee W K, Kong S N, et al. Oral administration of protein nanoparticles: An emerging route to disease treatment［J］. Pharmacol Res, 2020, 158: 104685.

［32］Haddadzadegan S, Dorkoosh F, Bernkop-Schnürch A. Oral delivery of therapeutic peptides and proteins: technology landscape of lipid-based nanocarriers［J］. Adv Drug Deliv Rev, 2022, 182: 114097.

［33］Wibowo D, Jorritsma S H T, Gonzaga Z J, et al. Polymeric nanoparticle vaccines to combat emerging and pandemic threats［J］. Biomaterials, 2021, 268: 120597.

［34］闫洁, 顾丰华. 介孔二氧化硅材料的药学应用进展［J］. 中国医药工业杂志, 2024, 55(12): 1628-1633.

［35］Rastegari E, Hsiao Y J, Lai W Y, et al. An update on mesoporous silica nanoparticle applications in nanomedicine［J］. Pharmaceutics, 2021, 13(7): 1067.

［36］Lamson N G, Berger A, Fein K C, et al. Anionic nanoparticles enable the oral delivery of proteins by enhancing intestinal permeability［J］. Nat Biomed Eng, 2020, 4(1): 84-96.

［37］Zhou Y H, Chen Z X, Zhao D, et al. A pH-triggered self-unpacking capsule containing zwitterionic hydrogel-coated MOF nanoparticles for efficient oral exendin-4 delivery［J］. Adv Mater, 2021, 33(32): e2102044.

［38］Zhang M W, Shao S X, Yue H T, et al. High stability Au NPs: from design to application in nanomedicine［J］. Int J Nanomedicine, 2021, 16: 6067-6094.

［39］Chen C, Beloqui A, Xu Y N. Oral nanomedicine biointeractions in the gastrointestinal tract in health and disease［J］. Adv Drug Deliv Rev, 2023, 203: 115117.

［40］Cheng H B, Zhang X, Qin L, et al. Design of self-polymerized insulin loaded poly(n-butylcyanoacrylate) nano-particles for tunable oral delivery［J］. J Control Release, 2020, 321: 641-653.

［41］Shah S, Dhawan V, Holm R, et al. Liposomes: advancements and innovation in the manufacturing process［J］. Adv Drug Deliv Rev, 2020, 154-155: 102-122.

［42］Caddeo C, Pons R, Carbone C, et al. Physico-chemical characterization of succinyl chitosan-stabilized liposomes for the oral co-delivery of quercetin and resveratrol［J］. Carbohydr Polym, 2017, 157: 1853-1861.

［43］Wang A H, Yang T T, Fan W W, et al. Protein corona liposomes achieve efficient oral insulin delivery by overcoming mucus and epithelial barriers［J］. Adv Healthc Mater, 2019, 8(12): e1801123.

［44］Wu M X, Yang Y W. Metal-organic framework (MOF)-based drug/cargo delivery and cancer therapy［J］. Adv Mater, 2017, 29(23): 1606134.

［45］Zou J J, Wei G H, Xiong C X, et al. Efficient oral insulin delivery enabled by transferrin-coated acid-resistant metal-organic framework nanoparticles［J］. Sci Adv, 2022, 8(8): eabm4677.

［46］Rojas S, Baati T, Njim L, et al. Metal-organic frameworks as efficient oral detoxifying agents［J］. J Am Chem Soc, 2018, 140(30): 9581-9586.

［47］Deng B, Liu S M, Wang Y, et al. Oral nanomedicine: challenges and opportunities［J］. Adv Mater, 2024, 36(6): e2306081.

［48］Barfar A, Alizadeh H, Masoomzadeh S, et al. Oral insulin delivery: a review on recent advancements and novel strategies［J］. Curr Drug Deliv, 2024, 21(6): 887-900.

［49］高洁, 李师仰, 郭静, 等. 紫杉醇口服制剂的研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志, 2025, 31(11): 322-330.

［50］Shan X T, Gong X, Li J, et al. Current approaches of nanomedicines in the market and various stage of clinical translation［J］. Acta Pharm Sin B, 2022, 12(7): 3028-3048.

［51］Najahi-Missaoui W, Arnold R D, Cummings B S. Safe nanoparticles: are we there yet?［J］. Int J Mol Sci, 2020, 22(1): 385.

［52］Torres J, Mehandru S, Colombel J F, et al. Crohn's disease［J］. Lancet, 2017, 389(10080): 1741-1755.

［53］Ravindran S, Suthar J K, Rokade R, et al. Pharmacokinetics, metabolism, distribution and permeability of nanomedicine［J］. Curr Drug Metab, 2018, 19(4): 327-334.

［54］Tang Z M, Xiao Y F, Kong N, et al. Nano-bio interfaces effect of two-dimensional nanomaterials and their applications in cancer immunotherapy［J］. Acta Pharm Sin B, 2021, 11(11): 3447-3464.

［55］El Moukhtari S H, Rodríguez-Nogales C, Blanco-Prieto M J. Oral lipid nanomedicines: current status and future perspectives in cancer treatment［J］. Adv Drug Deliv Rev, 2021, 173: 238-251.

［56］He H, Qin Q Z, Xu F, et al. Oral polyphenol-armored nanomedicine for targeted modulation of gut microbiota-brain interactions in colitis［J］. Sci Adv, 2023, 9(21): eadf3887.

［57］Wang Y Y, Pi C, Feng X H, et al. The influence of nanoparticle properties on oral bioavailability of drugs［J］. Int J Nanomedicine, 2020, 15: 6295-6310.

［58］Elsayed A, Al-Remawi M, Jaber N, et al. Advances in buccal and oral delivery of insulin［J］. Int J Pharm, 2023, 633: 122623.

［59］Pridgen E M, Alexis F, Farokhzad O C. Polymeric nanoparticle technologies for oral drug delivery［J］. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(10): 1605-1610.