11月22日，石药宣布以1亿元首付款，以及最高1亿元的开发里程碑付款、销售里程碑付款和销售提成，获得了康诺亚旗下的创新药物CM326在几个呼吸系统疾病上的独家授权开发及商业化权益。无独有偶，11月21日晚，恒瑞宣布耗资12亿元引进基石药业CTLA-4单克隆抗体CS1002。 　　作为老牌大药企向创新转型的Big Pharma代表，今年以来，石药和恒瑞加快“买买买”，均已出手4次，累计投入最高分别可达15.7亿元和29.25亿元，两大巨头的豪掷彰显了其布局创新的决心。随着集采深入推进，仿制药利润缩减，将引来越来越多传统药企布局创新药，“license-in”将是快速切入的一种方式。 　　石药、恒瑞今年均已出手四次 　　今年以来，石药已引进4款药物，其中2款为呼吸系统用药，2款为抗肿瘤药物。除了最新一笔与康诺亚的再度合作，3月9日，石药集团宣布以2亿元入股的方式获得上海倍而达旗下第三代不可逆EGFR-TKI（BPI-7711）的商业化权益；3月10日，石药集团公告称全资附属公司津曼特生物已与康诺亚生物订立协议，引进CM310（一种抗IL-4Rα的重组人源化单抗）在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸系统疾病独家授权开发及商业化；8月23日，石药集团与康宁杰瑞达成合作协议，获得HER2双抗KN026在乳腺癌及胃癌领域的独家开发及商业化授权。根据协议，康宁杰瑞可获得1.5亿元预付款，4.5亿元开发里程碑金额及4亿元销售里程碑金额。此外，还将获得两位数比例的销售分成。 　　石药今年4笔“license-in”  　　一年之内出手4次，累计花出超15亿元，“买买买”或许已成为石药的重要战略之一。事实上，从2020年开始，石药就开始强调引进产品。据媒体报道，为了推动BD合作，石药对其业务拓展部进行了重组，团队引进了罗氏、第一三共、阿斯利康、美国通用等大型跨国药企人才，在5个月时间里，该部门评估了110多个项目，其中肿瘤/免疫肿瘤项目最多，达到60个，脑卒中/中枢神经项目6个，呼吸项目12个。 　　同样在今年，“研发一哥”恒瑞分别与璎黎药业、万春医药、天广实、基石药业4家创新药企达成了合作，为管线增添了3款Ⅲ期临床阶段的药物和一款CTLA-4单抗，均为抗肿瘤药物。 　　今年2月8日，恒瑞通过向璎黎药业股权投资2000万美元，获得了PI3kδ抑制剂YY-20394在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益；8月27日，大连万春授予恒瑞医药GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。恒瑞医药为此需支付首付款加里程碑款总额不超过13亿元；9月6日，北京天广实授予恒瑞医药针对第三代抗CD20抗体MIL62在大中华地区的排他性独家商业化权益，同时共同开展MIL62与相关产品联用的临床研究。为此，恒瑞医药作为基石投资人向天广实进行约3000万美元的股权投资。其中，恒瑞与大连万春的交易金额也一度刷新了本土Big Pharma与Biotech的交易纪录。 　　恒瑞今年4笔“license-in” 　　业界评价称，孙飘扬回归后，恒瑞找到了BD的灵感。恒瑞医药举办首届研发日也重新定义了创新：不仅探索全新靶点，承担更高研发风险，解决未满足的临床需求，还要充分发掘在研靶点在多种适应症上的潜力，并在治疗疾病领域布局多种不同作用机理的产品，形成互补和增益。此外，恒瑞表示需要在平台化、BD和国际化上做出更多突破。 　　恒瑞与石药显然已从自研转向“自研+引进”两条腿走路的模式。石药董事长蔡东晨曾对外表示，医保准入、集采政策都在加速淘汰落后企业。仿制药不能拯救传统药企，路只有一条，就是创新，没有创新就意味着死。自己有能力建队伍就自己做，如果实在做不了就买，买了以后让CRO做临床，获批几个独家品种。 　　恒瑞医药高级副总经理、全球研发总裁张连山出席活动时也曾表示，对于外部合作，恒瑞其实一直保持开放心态。关注外部创新的进展，积极引进高质量品种，只要是公司内部没有布局的、或者是有布局但不够好或进度太慢的项目，符合公司发展策略的品种和项目，恒瑞都很愿意与行业领先的企业合作。 　　加速创新 集采影响或消退 　　石药、恒瑞如此大跨步地加速创新引进，与国内医药市场环境不无关系，这从两家企业最新的三季报便可窥知一二。 　　石药集团披露的2021年度三季报显示：石药集团收入206.4亿元，同比增长7.4%；净利润达到43.35亿元，增长23.2%。其中，成药业务收入168.02亿元：神经系统疾病产品收入55.05亿元；抗肿瘤产品收入57.78亿元。 　　作为石药的独家产品，2020年神经系统用药恩必普销售额达到65亿元。在2020年的医保谈判中，恩必普医保支付价格平均降低52%，这也导致今年三季报显示其销售收入同比减少11.2%。 　　如今，作为石药长期布局的领域，抗肿瘤药正在加速发力。半年报显示，其肿瘤药三大单品都实现快速增长：多美素销售收入增加51%，津优力增加12.8%，克艾力增加17.9%，成为营收增长主要来源。其中，克艾力是第二轮集采产品，进入集采后放量显著，降价68.9%后仍取得了17.9%的销售额增长。 　　值得关注的是，县域市场的开拓成为石药业绩的亮点。石药集团已经建立了专门的县域基层推广队伍，打造了跨领域、多产品学术推广团队和人才体系，打造社区和广阔市场销售平台，成为集团业绩重要的增长极。 　　而由于多种产品被纳入集采后价格降幅较大，恒瑞业绩受到影响。今年前三季度，恒瑞营收202亿元，同比增长4%，净利润42亿元，同比下降1.21%。在半年报中，恒瑞医药提到，目前其进入国家集中带量采购的仿制药共有28个品种，中选18个品种，中选价平均降幅72.6%，对公司业绩造成较大压力。 　　不过，业界也认为，从长期发展来看，看好恒瑞的布局。该公司目前已经有8个创新药上市，包括艾瑞昔布、阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、卡瑞利珠单抗、甲苯磺酸瑞马唑仑、氟唑帕利和海曲泊帕。其中，年销售超过10亿元的大品种有3个，分别是阿帕替尼、吡咯替尼和卡瑞利珠单抗。此外，恒瑞处于临床开发阶段的创新药超过50种，其中处于Ⅰ期和Ⅱ期临床的超过40种，递交上市申请或Ⅲ期临床的有15种，在研管线包括了单抗、双抗、ADC、基因治疗、核酸治疗等。按照研发布局，预计恒瑞未来每年可能都会有重磅创新药上市，集采的影响或将逐渐消退。 　　License-in数量“井喷” 更需关注价值 　　根据药渡数据的不完全统计，2020年全年国内药企license in数量已经达到108件，首次突破百件。2020年国内药企license-in的项目50%以上都是抗肿瘤药物研发方向。 　　从2021年的数据来看，不论是新入局企业数量，还是交易规模都再创新高。中国创新药的巨额交易呈“井喷”之势，交易的企业从跨国药企巨头转向本土传统药企。随着入局者不断增加，License-in成本水涨船高。11月，天境生物与济川药业达成一笔超20亿元的重磅交易，就长效重组人生长激素伊坦生长激素（eftansomatropin alfa，TJ101）达成产品开发、生产及商业化战略合作。今年年中，珍宝岛药业宣布出资4亿元投资特瑞思进军生物药领域。 　　有业内人士表示，自研模式耗资大、周期长、成功率偏低。通过license-in可获得临床品种，构建一个综合的优质研发管线。对于拥有强大销售能力的传统药企，大多聚焦已在海外上市或进入临床Ⅲ期阶段的项目，利用资源优势快速推进临床、商业化。 　　不过，license-in模式或许会让企业的创新成色打上折扣，今年以来，也引发了市场对新兴药企license-in模式的担忧。海和药物、吉凯基因科创板IPO先后被否，海和药物被监管层询问“引进或合作开发的核心产品是否独立自主进行过实质性改进、对合作方是否构成技术依赖”；吉凯基因则被问“核心技术是否具有先进性”。此外，不少以license-in见长的创新药企市值也遭遇缩水。 　　国内知名“lisence-in”创新药企再鼎医药在今年发布的半年报中，披露了其管线研发的最新情况。截至上半年，再鼎医药已有11个拥有全球权益的在研产品，向外传达“战略前移”、重视药物自研等信息。 　　业内认为，license-in最重要的是要符合企业的发展战略和产品线规划的大原则，引进相关项目后只是挑战的开始，企业仍需坚持自主创新，更加关注创新价值。

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