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HLA相容性（compatibility）一直是安全成功进行异基因造血细胞移植（HCT）的基石，HLA不匹配的移植始终与较差的生存率相关。然而近年来随着分型技术、支持治疗以及新型移植物抗宿主病（GvHD）预防方案的进展，促使我们重新审视在当代HCT中HLA不匹配的意义。

在实践协调与指南委员会第三届研讨会的框架内，EBMT召集了一个由组织相容性与免疫遗传学、HCT免疫生物学以及临床HCT专家组成的小组，回顾了当前的技术水平，并就HLA在当代HCT中的作用制定了一套基于共识的推荐意见。主题包括HLA分型的技术方面、供者选择中HLA不匹配的作用，以及HLA不匹配移植中抗HLA抗体的检测与管理。此外，还明确了HLA匹配相对于其他非HLA因素的重要性、在新型GvHD预防方案背景下、在非恶性疾病和儿童人群中的作用。最后，回顾了特殊HLA匹配模型以及HCT后监测恶性疾病复发中HLA丢失的相关性。

本文总结了关于这些主题的专家共识，为临床决策提供基于证据的推荐意见。

引言与待解决的问题

异基因HCT是治疗恶性和非恶性血液病以及某些免疫和代谢性疾病的潜在治愈性方法。移植物中的供者免疫细胞介导移植物抗白血病（GvL）效应和GvHD。虽然GvL对于恶性疾病非常理想，但严重GvHD导致的过度毒性也是异基因HCT成功的主要障碍，尤其是在非恶性疾病中。

GvL和GvHD均由供者来源的T细胞介导的同种异体反应性驱动，这些T细胞对受者组织和疾病来源细胞呈递的抗原作出反应。这些靶标包括由胚系供者-受者多态性编码的肽（次要组织相容性抗原）、由体细胞突变产生的肿瘤特异性肽（新抗原）和同种异体 HLA分子本身，其识别通常具有肽依赖性，因此HLA匹配状态是异基因HCT成功的关键因素。为了在限制GvHD和其他移植相关并发症的同时促进植入，患者会接受不同的免疫抑制药物以抑制供者T细胞反应。该策略近年来已显著发展，反映了在治疗相关毒性与长期疾病控制之间寻求更好平衡的努力。此外，非免疫遗传学因素（如供者年龄）也在指导供者选择策略的标准层级中起着重要作用。

本文回顾了在当代移植平台背景下，关于患者-供者相容性关键方面的当前技术水平，并总结了新兴证据，说明了经典的HLA匹配以及非HLA免疫遗传学和临床因素如何影响HCT结局。本文的目标是将这些证据转化为用于临床决策的实用、基于证据的推荐意见。

本文围绕以下突出问题/议题展开：

1.在当前时代，HLA不匹配对HCT结局是否仍有负面影响？

2.与其它非HLA因素相比，HLA匹配在供者选择中的相对重要性如何？

3.在使用新型GvHD预防方案（如移植后环磷酰胺[PTCy]）的HCT中，HLA匹配的相关性是什么？

4.受者体内存在抗HLA抗体应如何影响供者选择？

5.对于非恶性疾病和儿童人群的HCT，在HLA匹配和供者选择方面有哪些需要特别考虑的？

6.在跨障碍（barriers）移植中，应考虑哪些特殊的HLA不匹配优先排序模型？

7.在血液肿瘤患者中，HCT后监测HLA的意义如何？

当前技术水平

由于同种异体反应性T细胞反应可导致严重GvHD和对宿主组织的显著损伤，HLA相容性是成功进行异基因HCT的历史性基石。事实上，HLA全相合同胞供者（MSD）传统上被认为是异基因HCT供者选择的金标准，但大多数患者没有可用的MSD，因此不得不寻求无关供者（URD）。这些供者也根据HLA匹配度进行优先排序，大多数欧洲国家使用HLA-A、-B、-C、-DRB1和-DQB1位点的等位基因来评估相容性。然而由于相当多的患者无法获得匹配良好的URD，使用不匹配的亲缘或无关供者的相关风险会与移植的紧迫性相权衡，导致相当比例的移植在主要障碍下进行，尤其是在服务不足的患者群体中。

HLA匹配在HCT中的作用是在世纪之交的标志性研究中确立的。自那时起，GvHD预防和治疗的进步，特别是PTCy的使用，使得许多患者能够成功进行不匹配移植，并且也被证明可以改善HLA匹配HCT的结局。因此，在过去十年中，HLA不匹配移植的频率显著增加，并预计在未来几年将继续增长。此外，PTCy之外在供者选择、HCT方案和支持治疗方面的临床实践重大变化，可能会影响HLA不匹配在当代移植中的重要性。鉴于这些发展，HLA匹配的相对重要性需要被重新评估。

在实践协调与指南委员会第三届研讨会上，EBMT召集了一个专家小组，回顾当前技术水平，并就HLA分型和匹配在当前HCT中的作用制定一套基于共识的推荐意见。这些专家推荐意见总结如下，并附有待解决的问题和未来研究展望。

方法学

本次研讨会遵循EBMT实践协调与指南委员会发布的方法学进行。这些共识推荐意见由一个国际专家小组于2025年秋季制定，最终在德国柏林举行了一次为期两天的研讨会。该小组包括在组织相容性与免疫遗传学、HCT免疫生物学以及成人和儿童临床HCT方面具有临床和转化专业知识的跨学科团队。工作分三个阶段进行：研讨会前，八个特定主题（即：1. HLA定义、分型技术和应用；2. 抗HLA抗体的作用；3. 供者选择中的HLA匹配；4. 供者选择中相关的其他非HLA和临床因素；5. 新型GvHD预防方案中的HLA匹配；6. 非恶性疾病和儿童人群中的HLA匹配；7. HLA匹配的特殊模型；8. HCT后HLA监测）各分配给一位领衔专家，负责对相关文献进行彻底回顾，并提出具体的推荐意见草案供研讨会讨论。鼓励专家组所有其他成员根据其专业知识和兴趣参与这些推荐意见草案的制定。在研讨会期间，所有小组成员讨论了推荐意见草案，并商定了共识声明。研讨会后，根据达成的共识，组建了撰写团队，为每个特定主题起草最终的推荐意见。在完整文件汇编后，所有小组成员对这些推荐意见进行了最后一轮审查。本文件反映了小组所有成员就每个特定主题的每项推荐意见达成的最终共识。

最终推荐意见基于已发表的同行评审前瞻性和回顾性临床研究、科学学会指南以及委员会成员的专家意见。由于缺乏随机试验的高质量证据，推荐意见未进行分级。

研讨会推荐意见

HLA定义、分型技术和应用

临床HLA分型实验室必须获得官方认可组织（例如，欧洲免疫遗传学联合会、美国组织相容性与免疫遗传学学会）的认可或认证，并符合国家要求。URD登记处和脐带血（UCB）库应获得世界骨髓捐献者协会认证和/或细胞治疗认证基金会认证。

HLA分型可以有不同的分辨率水平（表1）。

由于基因覆盖范围或方法学限制可能无法细化等位基因，从而产生模棱两可的分型结果，需要使用多重等位基因代码（MAC；https://hml.nmdp.org/MacUI/）。HLA分型方法及其相关分辨率列于表2。

应使用基于DNA的、优选为序列生成的方法，为患者和所有供者实现至少高分辨率的HLA分型。首选基于二代测序的解决方案结合尽可能接近超高分辨率 (UHR)HLA 分型的策略。如果血清学分型不可用，则可使用 UHR 策略定义已知的差异表达等位基因（例如，无效等位基因）。策略应覆盖常见、中间和记录良好 (Common, Intermediate and Well-Documented，CIWD) 的 HLA 等位基因。

应为患者和所有潜在供者实现至少HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1和-DPB1的高分辨率分型，从而避免下游的重组事件问题，特别是与HLA-DPB1相关的。最佳分型应包括6个经典HLA基因的UHR和另外5个位点HLA-DQA1、-DPA1和-DRB3/4/5的至少高分辨率（总共11个位点）。在任何可能存在DSA的情况下，建议进行11个位点的高分辨率HLA分型。

用于HLA分型的样本应考虑患者当前的临床状况（例如高原始细胞计数、严重中性粒细胞减少、既往异基因移植）。可以使用除血液外的组织样本（例如颊拭子）。优选来自非造血来源的组织样本，以排除疾病相关的分型异常。例如，对于外周血样本中的纯合HLA结果，必须考虑杂合性丢失或等位基因缺失的可能性。实验室应使用第二种非造血标本（例如颊拭子、培养的成纤维细胞）确认这些结果，以区分真正的纯合性与获得性等位基因丢失。移植前必须使用第二个样本验证患者和供者的HLA分型。

抗HLA抗体的作用

接受异基因HCT评估的患者可能因输注血液制品、妊娠或既往HLA不匹配移植而对非自身HLA抗原产生同种免疫。针对供者HLA位点的抗体称为供者特异性抗HLA抗体（DSA），DSA可显著增加跨所有HLA不匹配供者来源（包括前期和挽救性HCT）的移植物原发性失效风险，适用于恶性和非恶性疾病，因此避免选择携带DSA的不匹配供者可改善HCT结局。

对所有单倍体相合、不匹配无关供者（MMUD）或UCB的候选者，必须进行抗HLA抗体和DSA筛查。检测应在转诊时进行，如果为阴性，则至少在预处理前一个月重复检测。单抗原珠测定法是当前检测DSA的金标准，阳性阈值因供者类型而异。C1q检测通过识别补体结合的DSA提供功能性风险评估，但其可行性在不同实验室间存在差异。当可用时，流式细胞术交叉配型提供额外的分层。管理以平均荧光强度（MFI）值为指导，如近期ASTCT指南所述，并且当没有不受DSA靶向的供者时，应考虑脱敏策略。重要的是，应在脱敏前后、移植物输注时以及移植后每周监测DSA水平，直至DSA清除或达到MFI < 2000。

HCT供者选择中的HLA匹配

定义。就不同供者类型的定义达成如下共识：

1. 相合供者

a. HLA全相合同胞供者（MSD）：在HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1以及通常包括DPB1（12/12匹配）上达到高分辨率匹配。应明确是10/10匹配（EBMT通常使用）还是8/8匹配（CIBMTR通常使用；不包括HLA-DQB1）。当相关/可行时，可使用基于家系的单倍型分配（和/或扩展分型，包括HLA-DP位点，如果最初未做）来确认身份一致（by descent）并排除罕见重组。

b. 相合无关供者（MUD）：在HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1上达到高分辨率匹配。应明确是10/10匹配（EBMT）还是8/8匹配（CIBMTR；不包括HLA-DQB1）。值得注意的是，超过96%的8/8匹配对是10/10匹配的，因此这些定义在很大程度上是协调的。

2. 不相合供者

a. 不相合亲缘供者：通常指单倍体相合亲属，其中未共享的单倍型上的等位基因除了在HLA-A、-B、-C、-DRB1或-DQB1上有一个高分辨率不匹配外，其余均匹配（理想情况下通过家系分型确认HLA单倍型）。

b. 单倍体相合供者：共享一条HLA单倍型，另一条未共享单倍型在HLA-A、-B、-C、-DRB1和/或-DQB1上有两个或更多高分辨率不匹配（理想情况下通过家系分型确认HLA单倍型）。

c. 不相合无关供者（MMUD）：至少携带一个高分辨率不匹配（涉及HLA-A、-B、-C、-DRB1或-DQB1；≤9/10 [EBMT]或≤7/8 [CIBMTR]）的无关联成年志愿者。

d. 脐带血（UCB）供者：冷冻保存的脐带血干细胞单位，在HLA-A、-B、-C、-DRB1上进行高分辨率匹配（通常不考虑-DQB1和-DPB1）。

无关供者的选择策略。应采用逐步方法进行URD选择（图1）。

如果HCT被预期为患者即将进行的治疗的一部分，应尽早（例如在诊断时）申请患者HLA基因分型。在进行潜在家庭供者分型的同时，应进行初步的URD搜索，以评估患者找到MUD的可能性。一旦明确需要HCT，应根据国家规定和MUD可用性可能性开始正式的URD搜索；如果可能性低，考虑其他供者选项，如UCB（例如，对于来自少数族裔背景的患者以及急需HCT的情况）。在选择不匹配供者之前，应进行抗HLA抗体检测。考虑到供者年龄、PTCy的使用和HCT时机，经典的供者优先层级（HLA-MSD，随后是MUD，然后是不匹配相关或无关供者，包括UCB）可能会被重新考虑。原因如下：(i) 及时的替代供者HCT在总生存率和急性GvHD发生率方面与8/8 MUD移植相似；(ii) 在使用非PTCy、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）为基础预防的HCT中，年轻MUD相比年长MSD与更好的总生存率、无事件生存率和更低的复发率相关；(iii) 在PTCy方案下，特定情况下，年轻8/8 MUD相比年长MSD与更好的EFS和更低的复发率相关。

供者选择中其他非HLA和临床因素

除HLA外，其他一些公认的供者特征也会对HCT结局产生显著影响。然而，尽管研究广泛，每个供者相关因素及其各种组合的相对贡献仍不确定。这些变量的影响可能因患者诊断、GvHD预防方案、干细胞来源、供者类型以及其他程序性或患者特异性特征而异，这给基于人工智能的方法来回答这个问题带来了挑战，导致系统地确定最佳供者极具挑战性。对于接受URD HCT的患者，供者选择必须平衡与HLA不匹配相关的风险与其他同样会影响移植后结局的供者特异性变量。

供者年龄。较年轻的供者年龄一直与使用MUD、MMUD和单倍体相合供者进行异基因HCT后更好的结局相关。在使用非PTCy为基础GvHD预防的URD移植中，使用年轻供者可以减轻HLA差异、肽结合基序不匹配以及非允许性DPB1不匹配的有害影响。在使用PTCy为基础GvHD预防的URD移植中，年轻供者年龄的影响可能不那么显著。

临床实践中的一个关键问题在于如何定义“年长”供者，以及供者年龄对结局的影响是线性的还是遵循阈值模式。只要可能，对于PTCy和非PTCy为基础的GvHD预防方案，通常在选择策略中首选最年轻的供者。

其他供者特征。关于其他因素的证据相当不一致，如干细胞来源、供者性别、巨细胞病毒血清学状态或ABO血型不合。使用骨髓作为移植物来源与较低的急性和慢性GvHD发生率相关，虽然它似乎对生存率没有显著影响，但最近一项大型EBMT回顾性研究报告称，在单倍体相合移植中，使用骨髓可改善结局。同样，在使用非PTCy为基础预防的骨髓移植中，女供者-男受者组合传统上与较高的GvHD发生率相关，一些研究报道在单倍体相合移植中生存率较差。关于CMV血清学状态（特别是在来特莫韦时代）和ABO相容性影响的证据仍然有限或不一致，因此这些因素在当代供者选择算法中的优先级应较低。

使用新型GvHD预防方案时的HLA配型

历史上，异基因HCT中的GvHD预防基于CNI联合甲氨蝶呤和/或霉酚酸酯。此外，在特定情况下，如UD或单倍体相合HCT，添加抗胸腺细胞球蛋白、PTCy和阿巴西普可以调节HLA不匹配的有害影响。

基于ATG的GvHD预防长期以来一直被用于减少HLA不匹配的不良影响，主要在欧洲。ATG限制了单个HLA不匹配的影响，使得结局与10/10 HLA-MUD移植相当，但其在8/10 MMUD移植中的有效性有限。此外，几项随机对照试验显示，基于ATG的预防可提供更好的慢性GvHD保护（除一项试验外），尽管存在免疫重建延迟和感染风险增加。一些UCB移植研究表明，使用ATG可能损害免疫重建，增加感染和非复发死亡率，因此作者通常不建议在UCB移植中使用ATG。

与使用基于CNI预防联合甲氨蝶呤的移植相比，PTCy在HLA匹配和不匹配供者中均显著降低了GvHD风险并改善了无GvHD/无复发生存期。在部分（但并非所有）多中心回顾性登记处研究中，已记录了PTCy在URD HCT中减轻HLA不匹配不良影响的作用。此外，已将PTCy与ATG进行比较，表明PTCy可改善GRFS。目前有两项比较PTCy与ATG的随机对照试验正在进行中。最近的数据表明，在预防急性GvHD的方案中加入阿巴西普可能会降低7/8 HLA MMUD移植中该并发症的风险，但尚未对基于阿巴西普预防方案中HLA不匹配对结局的影响进行详细评估，需要进一步研究。

非恶性疾病和儿童人群中的HLA配型

在非恶性疾病中，异基因HCT的目标是治愈血液学或免疫功能障碍，同时最大限度地降低非复发死亡率和GvHD。因此，HLA配型、预处理强度、GvHD预防和移植后管理应优先考虑以实现持久的植入，同时尽可能降低毒性和GvHD风险，因为与恶性适应症不同，在这种情况下没有GvH同种异体反应性的获益。MSD仍是首选，其次是10/10 MUD；如果在没有HLA全相合供者的情况下仍需要HCT，在经验丰富的中心，部分不匹配的替代供者可以提供出色的结局。在儿童HCT中，BM仍然是减少慢性GvHD风险的标准干细胞来源，尽管高排斥风险或移植物功能不良可能在某些情况下证明使用PB是合理的。对于大量输血的患者，必须早期和重复筛查同种免疫和抗HLA抗体；应避免使用被DSA靶向的供者，如果不可避免，则进行脱敏治疗。在此情况下，HLA匹配程度仍是首要前提，应优先于供者年龄。当可获得且总有核细胞剂量充足时，HLA相同的同胞UCB可能是一个有吸引力的来源，可作为独立选项或与同胞BM联合使用。在遗传性疾病中，HLA分型应与遗传咨询和家系检测同时进行，在相关情况下排除携带者。

在儿童异基因HCT中，MSD移植仍然是最佳治疗方式，但MSD与MUD移植的总体风险/获益应在恶性与非恶性疾病中进行差异评估。最近的研究表明，对于儿童白血病，MSD和MUD移植的结果相当。因此，只要可行，应对所有患者统一进行MUD搜索。基于伦理考虑，如有可能，应优先选择成年MSD而非未成年供者，而在未成年供者中，应优先选择青少年而非更年幼的儿童。对于缺乏HLA匹配供者的儿童，单倍体相合HCT是一种成熟的治疗选择，通常通过使用T细胞受体αβ去除或CD3/CD19去除移植物进行体外操作进行。在这种情况下，供者选择依赖于是否存在DSA以及单倍体相合家庭供者的健康和免疫状况。在儿童中使用PTCy进行未经体外操作的（unmanipulated）单倍体相合HCT目前正在增长，但基于有限的经验，应尽可能在前瞻性临床研究中进行。当无法进行体外去除T细胞时，PTCy是一个重要的选择。此外，UCB是儿童患者的重要供者来源，因为使用脐带血作为干细胞来源时，慢性GvHD等长期并发症风险低且GvL效应强。最大限度地减少HLA不匹配（即选择高分辨率下≥6/8 HLA匹配的UCB单位）并优先考虑更高的总有核细胞计数和CD34+剂量/kg可改善UCB移植的结局。

HLA配型的特殊模型

已经提出了几种基于定量和定性特征来优先处理HLA不匹配的模型，此处的推荐意见仅关注至少在两项独立研究中验证过的关联。重要的是要注意，当前证据主要是在非PTCy为基础GvHD预防的背景下获得的，而关于基于PTCy方案的数据仍然很少。除非明确说明，否则以下推荐意见适用于非PTCy情况下的URD HCT。

只要可能，首选等位基因匹配，理想情况下为UHR级别。除等位基因水平匹配外，应利用共享相同抗原识别域的HLA分子（P组；https://hla.alleles.org/pages/wmda/p_groups/）的不匹配。由于它们对总生存率的有害影响，应避免HLA I类不匹配，尤其是在第二字段抗原水平，除非它们功能匹配（见下文PBM模型）。

在众多可耐受的“允许性”HLA不匹配模型中，只有免疫肽组差异和表达水平模型在URD HCT的独立队列中得到验证（表3）。

IPD是根据T细胞表位模型的允许性HLA-DPB1差异的基础。在恶性疾病的URD HCT中，可能倾向于选择非核心允许性HLA-DPB1 TCE不匹配，因为它们与复发率降低相关。然而这些关联在使用PTCy时似乎被抵消，表明在这种情况下目前不应考虑HLA-DPB1状态。IPD还决定了HLA I类PBM不匹配（https://pbm-matching-tool.b12x.org/），在非PTCy方案中，当以GvH方向存在时应避免。在基于PTCy的单倍体相合HCT中，一项EBMT队列研究显示，涉及GvH方向的HLA-B前导肽、HLA-DRB1和非允许性HLA-DPB1 TCE的不匹配与生存率改善无关。

HCT后HLA监测

拷贝中性HLA杂合性丢失通常称为“HLA丢失”，是一种获得性免疫逃逸机制，其中复发的恶性细胞丢失了患者特有、供者不共享的HLA等位基因/单倍型的表达。这最常见于染色体6p的单亲二体，导致复发克隆与供者呈现表观的“HLA匹配”。HLA丢失复发在单倍体相合移植后尤其常见，但在使用匹配良好（即10/10）的供者和MMUD进行的移植中也观察到较低频率。

对于所有在接受存在GvH方向不匹配的相关或URD移植后即将发生或明确复发的患者，应考虑进行HLA丢失检测，尤其应怀疑HLA丢失的情况包括：既往有GvHD史、多个不匹配位于同一条染色体上，以及复发发生在较晚的时间点（例如移植后>6个月）。如果临床团队正在考虑使用供者淋巴细胞输注或第二次异基因移植，应特别进行HLA丢失检测。HLA丢失检测及其结果的解读应在组织相容性和免疫遗传学专家的支持下进行。

鉴于其准确性和敏感性，应首选基于定量或半定量二代测序的HLA丢失检测方法，可以考虑使用经过验证的商业化方法和内部开发的方法。HLA丢失检测必须在含有肿瘤细胞的样本上进行，例如BM、PB或髓外活检组织。可以通过富集恶性细胞（例如CD34+分选）来提高灵敏度。应将HLA嵌合率与同一样品中的非HLA嵌合率水平进行比较。如果无法进行非HLA嵌合率检测，形态学原始细胞计数也可作为HLA嵌合率的替代比较指标。

在发生HLA丢失复发的情况下，应避免使用来自同一供者的供者淋巴细胞输注或第二次HCT，或使用针对相同单倍型或相同HLA等位基因不匹配的供者。一般来说，应对复发管理的替代治疗策略进行个体化评估。最后，除基因组HLA丢失外，还可能发生HLA II类的表观遗传下调。在管理异基因HCT后复发的患者时，也应考虑使用流式细胞术检测HLA II类表面表达。

未解答的问题与未来方向

由于HLA不匹配是同种异体反应性供者T细胞的靶点，其作用关键取决于影响移植后免疫重建的因素。PTCy的引入严重改变了重建中的T细胞库，有利于调节性T细胞亚群而非效应T细胞亚群，这可能是这种情况中最重要的游戏规则改变者。尽管其确切机制尚不完全清楚，但已显著降低了与HLA不匹配相关的GvHD风险，无论是在单倍体相合还是在URD移植中。迄今为止最重要的未解答问题是PTCy在多大程度上消除了异基因HCT中的障碍。在当代HCT中HLA不匹配的作用仍在积极研究中。在近期大型回顾性研究中，传统的基于CNI的移植方法与包含PTCy的新方案之间明显矛盾的发现，暗示了临床实践中可能存在的差异，这些差异可能调节HLA（不）匹配相对于其他临床因素的免疫生物学。类似地，尽管受样本量小限制，疾病特异性研究似乎提示，在使用PTCy的HCT中，HLA不匹配的有害效应与潜在诊断之间存在潜在的相互作用。同样，尽管最近的数据似乎表明一些功能性HLA匹配模型可能在使用PTCy时仍然有效，但可能随着这些新的GvHD预防策略的出现，在PTCy使用前观察到的关联可能会改变。未来的研究应在使用基于PTCy的GvHD预防的更大规模当代队列中，重新评估这些模型以及位点和类别特异性效应的作用。基于评估HLA匹配和其他供者选择标准对主要HCT结局影响的儿科特异性研究匮乏，未来的研究应紧急关注这一特别脆弱的年龄组。最后，尽管人们对人工智能在供者选择和HCT并发症管理中的潜在作用越来越感兴趣，但其最终效用尚待确定。所有这些问题的答案都需要持续的国际合作、细致的数据记录以及转化性基础与临床研究，以便为越来越多的患者进一步改善HCT的临床获益。

参考文献

Bone Marrow Transplant . 2026 Jun 2. doi: 10.1038/s41409-026-02922-0

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