深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

致病性BRCA1变异已被证实与遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）相关，同时也与胰腺癌、前列腺癌和胃癌存在关联。已有研究报告在BRCA1/2变异携带者中发现唾液腺肿瘤（SGT），并基于流行病学关联提出这类肿瘤属于HBOC扩展表型的一部分。但目前相关功能证据仍然缺失，且作为BRCA驱动癌症标志性特征的同源重组缺陷（HRD）尚未在BRCA1相关的唾液腺肿瘤中得到系统评估。本文报道了一个携带BRCA1 c.3331_3334delCAAG（p.Gln1111Asnfs*5）始祖变异（founder variant，也译作创始人变异、奠基者变异）的哥伦比亚家系，该变异在四代人中呈现出表型异质性：家系中胃癌占比 31%，乳腺癌占比 37.5%，结直肠癌占比 19%，甲状腺癌占比 12.5%。先证者为一名 61 岁女性，罹患腮腺高级别黏液表皮样癌。胚系检测证实其携带家族性BRCA1变异。肿瘤分析显示该肿瘤同样存在上述BRCA1变异（变异丰度VAF为 56%），同时存在致病性TP53突变（c.730G>T，p.Gly244Cys；VAF为 32%），未出现BRCA1杂合性缺失。采用低深度全基因组测序进行的HRD检测显示，肿瘤的同源重组功能保持完整（基因组不稳定性评分为 0.01，大片段异常LGA为 11.40，大片段转换LPC为 0），所有指标均低于HRD阳性阈值。这是首次对BRCA1携带者发生的唾液腺肿瘤进行HRD检测的病例报道。尽管该变异在家族中存在明确的共分离现象，但HRD缺失的结果不支持该肿瘤的发生由BRCA1驱动。这些发现对BRCA1变异与唾液腺肿瘤发生之间被假定的因果关系提出了挑战。其临床意义十分明确：对于BRCA1携带者的唾液腺肿瘤，在未确认存在HRD的情况下，不应默认其适用PARP抑制剂治疗，且也无需针对这类情况强化筛查。本病例表明，变异与疾病共现并不等同于存在因果关系，同时凸显了在扩展遗传性癌症谱之前进行功能验证的至关重要性。

背 景

测序技术成本的持续下降推动了其在临床实践中的应用，尤其适用于评估疑似遗传性癌症易感的患者。BRCA1和BRCA2为高外显率基因，是HBOC的主要标志物，已被证实与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和黑色素瘤明确相关。近年来，BRCA1/2变异与少见肿瘤的潜在关联逐渐被发现。Shen等人在 5754 名BRCA1/2变异携带者中发现 0.052%的个体患有唾液腺肿瘤（p<0.001），后续也有相关病例报道。这些观察结果与遗传性癌症综合征中提出的扩展表型相符，且基于唾液腺与乳腺的共有特征，其生物学合理性也已得到讨论。但目前这些发现仍缺乏通过HRD检测获得的功能验证。

既往胚系研究主要聚焦于流行病学和关联性研究，缺少整合的体细胞突变谱分析和功能检测。一项全面的泛癌分析显示，携带高外显率致病性胚系变异的患者中，27%的肿瘤既不属于相关癌症类型，也未出现野生型等位基因的体细胞缺失，提示即便在携带者中，这类变异也可能不参与肿瘤发生过程。

目前仍存在一个关键空白：BRCA1携带者体内的唾液腺肿瘤这类罕见肿瘤是否存在HRD——即BRCA1驱动肿瘤发生的功能标志物？在BRCA1相关癌症中，双等位基因失活通常会导致HRD，进而产生以突变特征3为代表的独特基因组不稳定模式，包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）和大片段转换（LST）。值得注意的是，虽然特征3是BRCA缺陷肿瘤的典型特征，但头颈部癌更常出现特征1B、2、4和7。因此，仅存在胚系变异不足以证明其致癌作用，要证实BRCA1参与唾液腺肿瘤的发生，必须有HRD的功能证据。

若缺少功能确认，就无法确定BRCA1携带者的唾液腺肿瘤究竟是真正由BRCA驱动的恶性肿瘤，还是偶发发现。本文对一名携带BRCA1 c.3331_3334delCAAG（p.Gln1111Asnfs*5）变异的患者所患的腮腺高级别黏液表皮样癌进行了全面的临床和分子特征分析。通过整合胚系、体细胞和HRD分析，旨在评估BRCA1在唾液腺肿瘤发生中的潜在作用，并明确HBOC扩展表型的边界。

TIPS｜始祖突变[2]

始祖突变（founder mutation，也译作创始人突变、奠基者突变）即发生在特定人群中的突变，是指在一个人群的祖先中，有一个或多个个体携带特定突变，这些突变能够通过遗传传给后代，这种始祖突变往往会在特定人群形成突变热点，当这个人群扩大时，此突变得以在人群中播散开来。对特定的人群而言，始祖突变使遗传异质性减少，并使对突变携带者的检测和遗传咨询更简便易行。BRCA突变在某些人群具有独特的始祖突变。例如，在阿什肯纳兹（阿什肯纳兹在近代指德国）犹太人群中，BRCA1的185delAG、5382insC突变和BRCA2的6174delT突变很常见。

病 例

临床表现和组织病理学

先证者是一名 61 岁女性，因左侧腮腺肿块进行性增大，伴耳痛、张口受限及 5 个月来体重下降，前往哥伦比亚国家癌症研究所头颈外科就诊。鼻窦计算机断层扫描显示，病变局限于左侧腮腺，延伸至邻近的皮下和下颌下组织，伴可疑同侧淋巴结病，无骨浸润（图1A）。组织病理学检查显示为伴鳞状分化的高级别癌（图1C、D）。免疫组化显示细胞角蛋白（CK）AE1/AE3、上皮膜抗原（EMA）、CK5/6、P63和CK7呈阳性，癌胚抗原（CEA）呈局灶性表达；CK20和雄激素受体呈阴性。Ki-67增殖指数为 80%。这些结果支持腮腺高级别黏液表皮样癌的诊断。患者接受了腮腺部分切除术、下颌骨节段切除术、下咽外侧切除术、左侧颈淋巴结清扫术和气管切开术，随后进行了腓骨皮瓣重建（图1B）。围手术期未报告并发症。术后进展情况包括多学科随访、影像学评估和重建评估，总结于图2A。患者未接受辅助化疗或放疗；当前随访显示无复发证据或新的可疑病变。

▲图1 鼻窦计算机断层扫描及HE染色组织病理学图像

▲图2 临床时间线和家族谱系图

家族史和胚系发现

该家族来自哥伦比亚西南部的乌伊拉省，四代人中存在显著的癌症聚集现象（图2B，表1）。在 16 名高危亲属中，罹患的恶性肿瘤包括胃癌（5/16，31%）、乳腺癌（6/16，37.5%）、结直肠癌（3/16，19%）和甲状腺癌（2/16，12.5%），其中两名成员出现异时性肿瘤。

▲表1 对携带BRCA1 c.3331_3334delCAAG始祖变异的哥伦比亚家族的癌症病例进行临床和分子特征分析

该BRCA1变异首次在一名父系表亲（家系成员III-5）体内检出，该患者 48 岁时确诊胃癌，50 岁时确诊单侧乳腺癌，接受遗传性癌症检测后，发现存在杂合致病性BRCA1移码变异c.3331_3334delCAAG；p.Gln1111Asnfs*5。随后在先证者的姐姐（家系成员III-12）体内也确认了相同的变异，该患者 52 岁时罹患单侧乳腺癌，66 岁时罹患结直肠癌。

先证者接受了多基因panel检测（TruSight Cancer），证实存在相同的BRCA1致病变异，据此确诊为HBOC综合征。级联检测又发现了另外两名携带者（家系成员IV-5和IV-7），其中一人在随访期间出现双侧乳腺癌（表1）。多名受累亲属均携带该变异，表明其存在明确的家族共分离现象，与HBOC的特征相符。经过两年监测，先证者未出现其他HBOC相关肿瘤。医护人员已与患者充分讨论了降低风险的可选方案，包括预防性乳房切除术和双侧降低风险的输卵管卵巢切除术，但患者最终拒绝接受这些手术。目前严格遵循已发布的NCCN指南，通过密切的临床和影像学随访对患者持续监测。

体细胞和HRD分析

为探究BRCA1变异在唾液腺肿瘤发生中的潜在作用，研究人员采用定制panel对肿瘤组织进行分析，该panel可对 17 个同源重组修复（HRR）基因（BRCA1、BRCA2、ARID1A、ATM、BRAF、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCL、NBN、PALB2、PIK3CA、RAD51C、RAD51D、TP53和ZNF276）进行测序，并通过低深度全基因组测序（sWGS）评估HRD状态。

研究采用大片段基因组异常（LGA）评分和亲本拷贝缺失（LPC）评分对基因组不稳定性进行量化。LGA指断裂点拷贝的数量，其中断裂点对应两个长度至少为 10 Mb、间隔不超过 3 Mb的基因组片段之间的拷贝数变化。LPC定义为长度至少为 10 Mb的单倍体片段的数量，可指示杂合性缺失（LOH）。

对肿瘤的HRR基因分析证实了肿瘤中存在相同的胚系BRCA1致病变异（变异丰度[VAF]为 56%），同时还发现了额外的致病性体细胞TP53疑似致病变异（c.730G>T，p.Gly244Cys；VAF为32%），该变异不存在于胚系中。HRD状态分析显示，基因组不稳定性评分（GIS）为 0.01，LGA评分为 11.40，LPC评分为 0。

根据PAOLA-1/ENGOT-ov25 III期临床试验中定义的标准，本研究所得结果低于基于低深度全基因组测序的HRD技术的既定阳性阈值，该临床试验是验证基于低深度全基因组测序的HRD检测在卵巢癌中临床有效性的金标准。该试验将结果分类为：①LGA评分低于18为明确阴性（非HRD），②评分在18至22之间为临界，③LGA评分超过22为明确阳性（HRD），经中心验证的阳性截断值为 20。此外，GIS和LPC参数均呈明显负值，进一步支持整体判断为不存在显著基因组不稳定性。

基于无HRD的BRCA1/2肿瘤可能存在回复突变的假设，采用与Murciano-Goroff等人 2022 年研究类似的方法进行了生物信息学分析。将基于低深度全基因组测序的HRD检测得到的BAM和VCF文件与hg19参考基因组进行比对。使用FACETS v0.6.0和facets-suite v2.0.6推断等位基因特异性拷贝数状态和拷贝数变异（CNV），并使用mutation-signatures R包评估突变特征。未发现存在回复变异、继发性双等位基因失活或致病性拷贝数变异的证据。

文献回顾

研究人员于 2025 年 3 月前通过MEDLINE/PubMed、EMBASE和SCOPUS数据库开展了全面的文献综述。检索策略将唾液腺肿瘤相关术语（“黏液表皮样癌”“唾液腺癌”）与“BRCA1”“BRCA2”和“同源重组缺陷”相结合，同时覆盖胚系和体细胞相关研究场景。符合纳入标准的文章包括关联BRCA1/2胚系变异与唾液腺肿瘤、或评估这类肿瘤HRD状态的病例报告、系列病例、队列研究或功能分析类研究。

讨 论

本病例展示了BRCA1 c.3331_3334delCAAG（p.Gln1111Asnfs*5）始祖变异的表型异质性，该变异是安第斯人群中的复现等位基因。在这个哥伦比亚家系中，受累成员罹患胃癌（31%）、乳腺癌（37.5%）、结直肠癌（19%）和甲状腺癌（12.5%），呈现出非典型的HBOC发病分布（表1）。在四名已确认的携带者中，表型多样性十分显著：父系表亲（III-5）患胃癌和乳腺癌，先证者姐姐（III-12）患乳腺癌和结直肠癌，家系成员IV-7患双侧乳腺癌，而先证者则独特地罹患腮腺高级别黏液表皮样癌。这一发病谱与既往研究结果相符，即拉丁美洲人群的BRCA1变异可能带来独特的癌症风险，尤其是胃癌风险。

唾液腺肿瘤较为罕见，仅占所有头颈部肿瘤的 3%-10%。这类肿瘤多为散发性，通常与遗传性癌症综合征无关。在此背景下，BRCA1携带者发生唾液腺肿瘤的情况尤为少见，也引出了HBOC表型范围扩展的可能性。唾液腺与乳腺具有相同的胚胎起源、管状腺泡外分泌结构，且形态和免疫组化特征存在重叠，这为上述假设提供了支持。两种组织均表达CK5/6、P63和EMA等标志物（本研究患者的肿瘤中均存在这些标志物），且病理特征存在相似性，比如硬化性多囊性腺病对应乳腺纤维囊性变。此外，存在ERBB2扩增的唾液腺导管癌对曲妥珠单抗有临床应答，这一点也与HER2阳性乳腺癌相似。这些共性为Shen等人、De Barros等人和Ripamonti等人提出的观点提供了依据，他们认为BRCA1/2变异可能参与唾液腺肿瘤的发病过程。

但是，生物学合理性和流行病学关联不足以确立因果关系。本病例通过整合HRD检测（BRCA相关肿瘤发生的功能生物标志物）提供了新的证据。尽管肿瘤中存在家族性BRCA1功能缺失变异，但其同源重组功能仍保持完整。研究未检测到BRCA1杂合性缺失，反而发现体细胞TP53变异（p.Gly244Cys）更可能是致癌驱动因素。TP53变异存在于多种散发性癌症中，包括大部分头颈部癌，且TP53与CDKN2A是高级别黏液表皮样癌中最常见的体细胞改变。这些发现有力地否定了该唾液腺肿瘤的发生由BRCA1驱动。

既往研究基于流行病学证据或部分分子数据提出BRCA1与唾液腺肿瘤存在关联，本研究结果与之相反。通过文献综述，研究人员找到 1 项流行病学研究、2 项共涉及 3 名患者的病例报告，以及 1 项泛癌队列研究（其中报道了另外 2 例携带BRCA1胚系变异的病例）。Shen等人的分析首次提供了统计学层面的关联证据，Ripamonti等人在 1 名BRCA1携带者的肿瘤中检测到杂合性缺失，但这些研究均未纳入HRD检测——即BRCA驱动肿瘤发生的确定性标志物。De Barros等人报道的单例病例仅进行了胚系检测，未开展体细胞分析或功能表征。这种仅依赖共现现象或杂合性缺失的研究方式反映了方法学上的不足：杂合性缺失可能是双等位基因失活的一种机制，但正如本病例所示，其存在与否并不能决定HRD状态。缺少功能验证的情况下，因果推断仍属于推测。

更广泛的观察性数据也支持这一解读。在一项纳入 149 例唾液腺癌的泛癌队列中，有2例肿瘤携带BRCA1移码变异（p.Glu23Valfs17），但独立HRD检测显示其同源重组功能完整（中位LST≈10；中位AI≈5；中位LOH%≈0.5）。这些发现与本病例报告共同印证了一个观点：携带BRCA1变异的个体所患的唾液腺肿瘤，并不一定是BRCA1诱导的恶性肿瘤。尽管这些病例显示携带BRCA1变异的唾液腺肿瘤HRD为阴性，但现有临床信息仍不充分。具体而言，目前尚不清楚这些样本的捐赠者是否确诊为HBOC综合征，也不清楚变异丰度是否提示这些变异属于胚系变异。

在此背景下，本病例是首个将临床诊断、家族史、体细胞分子谱分析和HRD检测相结合的研究，为理解BRCA1携带者中的唾液腺肿瘤提供了更全面的视角（见表2）。

▲表2 总结已发表的研究报告，这些研究报告了 BRCA1/2 变异携带者的唾液腺肿瘤，重点介绍了从流行病学关联到功能验证的演变

目前已有研究提出BRCA相关肿瘤发生的其他机制，包括截短蛋白的显性负效应或对BRCA1/2功能的代谢干扰，但所有机制最终都会导致HRD。此外，基于回复突变假说，研究人员特意开展了针对性生物信息学分析，但未检测到回复变异、额外的双等位基因失活或致病性拷贝数变异。因此，本研究患者的肿瘤不存在HRD，为该肿瘤的发生与BRCA1功能异常无关提供了有力证据。

在临床层面，HRD阴性的状态具有直接指导意义。在多种恶性肿瘤中，HRD阳性肿瘤对PARP抑制剂的应答更优，而HRD阴性肿瘤的获益甚微。本病例中HRD阴性的结果提示，在此类情况下不应使用PARP抑制剂，同时也凸显了在将靶向策略推广至已证实存在BRCA依赖性的肿瘤类型之外前，进行功能验证的重要性。尽管Shen等人报告的统计学信号显示唾液腺肿瘤可发生于BRCA突变家系中，但其绝对风险仍然极低，且当前研究数据并不支持对BRCA1携带者强化唾液腺相关筛查。

本病例反映了当代肿瘤遗传学领域更广泛的挑战：随着多基因检测的普及，临床医生会在经典癌症谱之外的肿瘤中发现致病性胚系变异。在这类情况下，将胚系和体细胞谱分析与功能生物标志物相结合，对于区分偶发性共现和因果关联至关重要——这一点在拉丁美洲地区尤其具有现实意义，当地的始祖效应和人群结构可能会形成独特的表型模式（18–25）。未来需要在不同人群队列中开展研究，将HRD检测与详细的临床病理注释相结合，这对于明确BRCA1相关表型的真实边界、让筛查和治疗方案匹配肿瘤的潜在生物学特征至关重要。

结 论

本研究报道了首例经过HRD功能检测评估的、携带BRCA1 c.3331_3334delCAAG变异患者的唾液腺肿瘤。尽管该致病变异在存在多种癌症表型的哥伦比亚家系中呈现明确的家族共分离特征，但先证者所患的高级别黏液表皮样癌的同源重组修复功能仍保持完整，表明BRCA1失活并非该肿瘤的主要致癌驱动因素。这些发现，结合近期其他BRCA1相关唾液腺肿瘤无HRD的证据，不支持在未进行分子验证的情况下将唾液腺肿瘤纳入HBOC表型谱。本研究结果具有直接临床指导意义：对于携带BRCA1致病变异的个体所确诊的唾液腺肿瘤，不应默认其适用PARP抑制剂治疗或其他利用同源重组修复缺陷发挥细胞毒性作用的治疗方案。此外，针对这类情况，仅依据HRD状态也无必要强化筛查。本临床观察凸显了遗传性突变与某一肿瘤类型共现并不等同于二者存在因果关系，尤其强调了在扩展遗传性癌症谱或选择靶向治疗方案前，开展功能验证的重要性。

局限性

本研究为单病例报告。尽管这一特定发现明确证实了该唾液腺肿瘤的HRD为阴性，为质疑是否需要常规将唾液腺肿瘤纳入已确立的HBOC综合征表型谱以接受HRD导向治疗提供了有力证据，但仅凭单个病例无法彻底否定二者之间的潜在关联。因此，研究人员强烈建议未来的研究在更大规模的唾液腺肿瘤患者队列中开展HRD检测。此外需要说明的是，本病例的HRD分析采用低深度全基因组测序完成，该技术尚未作为官方伴随诊断被广泛采用，且其使用的评分截断值与其他已成熟的检测方法存在差异。

参考文献：

[1]Torres W, Vargas E, Ballen D-F, Tapiero-Rodriguez SM, Cadena E, Parra-Medina R and Riaño-Moreno JC (2026) Challenging the extended phenotype: HRD-negative salivary gland carcinoma in a BRCA1 founder-variant carrier, case report and literature review. Front. Oncol. 15:1692001. doi: 10.3389/fonc.2025.1692001

[2]Walsh T, Mandell JB, Norquist BM, Casadei S, Gulsuner S, Lee MK, King MC. Genetic Predisposition to Breast Cancer Due to Mutations Other Than BRCA1 and BRCA2 Founder Alleles Among Ashkenazi Jewish Women. JAMA Oncol. 2017 Dec 1;3(12):1647-1653. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1996. PMID: 28727877; PMCID: PMC5824270.