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与胃肠道其他器官的癌症相比，小肠癌相对罕见，仅占该器官系统发生癌症的约3%。小肠癌对男性和女性的影响相对均等，男性发病率为每 10 万人 2.6 例，女性为每 10 万人 2.0 例。确诊中位年龄为 66 岁。起源于小肠的四种最常见癌症组织学类型为腺癌、神经内分泌肿瘤、胃肠道间质瘤（GIST）和淋巴瘤。本指南中的治疗建议仅针对小肠腺癌（SBA），其约占小肠癌确诊病例的 30% 至 40%。大多数 SBA 病例发生在十二指肠，约占病例的 52% 至 58%。其余发生在空肠（15%–29%）、回肠（10%–13%）或小肠未指明部位（4%–16%）。与结直肠癌患者相比，SBA 患者确诊时往往更年轻，且通常分期和分级更高。

分子检测：何时测，测什么

初诊必查（全人群）：MMR（错配修复蛋白）/ MSI（微卫星不稳定性）：

指南在病理原则部分中明确阐述了本推荐的依据：

• 建议对所有新诊断的SBA患者进行普遍性MMR或MSI检测；

• 与结直肠癌患者相比，SBA患者中存在MMR缺陷（dMMR）/高MSI（MSI-H）以及胚系致病性变异（PV）的可能性更高，因此MMR/MSI检测是重要的预后和/或预测性生物标志物；

• 与MMR功能正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）患者相比，II期dMMR/MSI-H患者可能具有更长的生存期；但这一结论在SBA人群中尚未得到证实，目前是基于结直肠癌数据推断得出；

• MSI检测可通过经验证的多基因panel检测（MGPT）方法中实施。

此外，所有SBA患者都应被告知存在家族性恶性肿瘤的风险，并考虑进行风险评估，包括林奇综合征（遗传性非多发性息肉性结肠癌[HNPCC]）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）以及其他息肉样突变。

转移/复发性疾病的全面分子检测：

当确诊为转移性腺癌时，指南要求诊断后尽快完成生物标志物检测，具体包括：RAS及BRAF V600E基因突变、ERBB2蛋白过表达/基因扩增、MMR或MSI（既往未检测者均需完善）；指南进一步强调，上述检测应作为MGPT的一部分进行，以同时识别POLE/POLD1、RET、NTRK1/2/3等罕见但可干预的突变和基因融合以及肿瘤突变负荷（TMB）。

按MMR/MSI状态分层的治疗路径

2026版NCCN指南最重要的结构性变化是，所有治疗路径首先按MMR/MSI状态进行分层。无论肿瘤位于十二指肠还是空肠/回肠，初始检查完成后即分为两条独立路径：1、pMMR/MSS；2、dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变伴超突变表型（如TMB>50 mut/Mb）。这意味着MMR/MSI检测是所有后续治疗决策的起点，其重要性贯穿从初诊到辅助治疗再到晚期全线治疗的全过程。

可切除疾病：

pMMR/MSS患者

• 标准治疗：手术切除+ 区域淋巴结整块切除。

• 辅助治疗：按病理分期推荐，不涉及免疫治疗。

dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变伴超突变表型（如TMB>50 mut/Mb）患者

• 标准治疗：手术切除+ 区域淋巴结整块切除；对于T4（肿瘤穿透脏层腹膜或直接侵犯其他器官或结构）或大体积原发肿瘤，可考虑新辅助免疫检查点抑制剂治疗。

• 辅助治疗：按病理分期推荐，对于T4, N0, M0（肿瘤穿透脏层腹膜或直接侵犯其他器官或结构，无区域淋巴结或远处转移）或T Any, N1–2（有区域淋巴结转移）患者，推荐免疫治疗方案为FOLFOX + 阿替利珠单抗或 CAPEOX + 阿替利珠单抗。

脚注q：对于已接受新辅助免疫治疗的患者，辅助免疫治疗的角色尚未明确。

局部无法切除或医学上无法手术治疗的疾病：

pMMR/MSS患者

治疗选项为化疗±放化疗，不包含免疫治疗。

dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变伴超突变表型（如TMB>50 mut/Mb）患者

免疫检查点抑制剂被列为首选治疗选项之一，与化疗并列，包括：姑息性分流术或支架置入术（若出现阻塞情况）和/或

• 免疫检查点抑制剂

• FOLFOX or CAPEOX

• FOLFIRINOX

• 化疗/放疗联合卡培他滨或静脉注射氟尿嘧啶（仅十二指肠）

注意：与pMMR/MSS治疗路径相比，dMMR/MSI-H治疗路径中移除了氟尿嘧啶/亚叶酸钙或卡培他滨选项，强化了免疫治疗的地位。

晚期/转移性疾病的靶向、免疫治疗：

pMMR/MSS患者

一线强化治疗：

• 若存在BRAF V600E突变：FOLFOX/康奈非尼+ [西妥昔单抗或帕尼单抗]。

既往12个月内辅助治疗使用过FOLFOX/CAPEOX或存在禁忌时的初始治疗：

• 若存在BRAF V600E突变：达拉非尼/曲美替尼、FOLFOX/康奈非尼+ [西妥昔单抗或帕尼单抗]；

• 若组织为TMB-H（≥10 mut/Mb）：帕博利珠单抗。

二线及后续治疗（若既往未使用过）：

• 若存在BRAF V600E突变：达拉非尼/曲美替尼、康奈非尼+ [西妥昔单抗或帕尼单抗]、FOLFOX/康奈非尼+ [西妥昔单抗或帕尼单抗]；

• 若HER2（ERBB2）过表达/扩增且 RAS、BRAF 野生型：（帕妥珠单抗或图卡替尼）+ 曲妥珠单抗；

• 若HER2 过表达（IHC 3+）：德曲妥珠单抗；

• 若组织为TMB-H（≥10 mut/Mb）：帕博利珠单抗；

• 若NTRK 1/2/3 基因融合：恩曲替尼、拉罗替尼、瑞普替尼；

• 若RET 基因融合：塞普替尼；

• 若KRAS G12C 突变：（索托雷塞或阿达格拉西布）±（西妥昔单抗或帕尼单抗）。

dMMR/MSI-H或POLE/POLD1突变伴超突变表型（如TMB>50 mut/Mb）患者

免疫检查点抑制剂可用于任何治疗线，包括PD-1抑制剂西米普利单抗（Cemiplimab-rwlc）、多塔利单抗（Dostarlimab-gxly）、纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、派安普利单抗（Penpulimab-kcqx）、瑞弗利单抗（Retifanlimab-dlwr）、替雷利珠单抗（Tislelizumab-jsgr）、特瑞普利单抗（Toripalimab-tpzi）；PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）、柯希利单抗（Cosibelimab-ipdl）、度伐利尤单抗（Durvalumab）；PD-1/CTLA-4联合方案伊匹木单抗+纳武利尤单抗（Ipilimumab + Nivolumab）。

概 述

小肠腺癌的危险因素：

SBA 的危险因素与结直肠癌（CRC）相似，包括生活方式因素、炎症性肠病（IBD）以及某些家族综合征，例如林奇综合征（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌 [HNPCC]）、黑斑息肉综合征（PJS）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。因此，建议所有小肠癌患者均询问其家族史，并考虑进行风险评估。

家族性腺瘤性息肉病

FAP 是一种常染色体显性疾病，其特征是位于 5q21 号染色体上的 APC 基因发生胚系突变。FAP 患者早在青春期就开始在大肠中出现大量腺瘤性息肉，大多数经典型 FAP 患者在 25 岁前会出现息肉。由于 MUTYH 胚系突变导致的衰减型 FAP 患者息肉数量较少，发病年龄通常晚于经典型 FAP 患者。虽然 FAP 患者中 SBA 的发病率尚未明确，但终生风险估计为 3%-5%。十二指肠和壶腹周围区域是 FAP 患者中 SBA 最常见的部位。

黑斑息肉综合征

PJS 是一种常染色体显性疾病，主要特征为胃肠道多发性错构瘤性和腺瘤性息肉，主要位于空肠和回肠。大多数 PJS 病例是由于 STK11（LKB1）基因突变引起的。然而，据估计约半数 PJS 患者未检测到 STK11/LKB1 突变，提示可能涉及其他基因突变。SBA 可由错构瘤性或腺瘤性息肉发展而来，使 PJS 患者易患 SBA。发生 SBA 的相对风险估计为普通人群的 520 倍，PJS 患者的 SBA 终生风险估计在 1.7%-13% 之间。

林奇综合征

林奇综合征是由DNA 错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）胚系突变引起的遗传性综合征。据估计，林奇综合征患者发生 SBA 的终生风险为 4%，相对风险高于普通人群 100 倍以上。尽管通过胚系测序鉴定 MMR 基因突变可确诊林奇综合征，但患者通常通过考虑家族史并在测序前对肿瘤组织进行初始检测来选择筛查。可对 SBA 标本进行两种不同初始检测中的一种（或两种），以识别可能患有林奇综合征的个体：1）MMR 蛋白表达的免疫组化分析，该表达常因突变而降低；或 2）微卫星不稳定性（MSI）的聚合酶链反应（PCR）分析，这是由 MMR 缺陷引起的，表现为肿瘤组织中重复 DNA 元件因重复单元的插入或缺失导致长度改变。

许多NCCN 成员机构和其他综合癌症中心对所有新确诊的 CRC 和子宫内膜癌患者无论家族史如何均进行免疫组化（IHC）检测，有时还进行 MSI 检测，以确定哪些患者应接受林奇综合征基因检测。该方法也可应用于 SBA 患者，特别是因为有报道称与 CRC 相比，SBA 中MSI-H/dMMR肿瘤的比例更高。NCCN 结直肠肛门癌专家组支持对所有新确诊的 SBA 患者进行普遍 MMR 或 MSI 检测，以识别林奇综合征患者。该检测也与 Ⅳ 期疾病的治疗选择相关（见下文帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗或多塔利单抗 [用于dMMR/MSI-H肿瘤]）。

Ⅰ–Ⅲ 期小肠腺癌的治疗：

辅助治疗

局限性SBA 采用手术切除治疗，但局部和远处复发常见，最佳围手术期治疗尚不明确。因此，对于所有考虑辅助治疗的 SBA 患者，首选参加临床试验。有关新辅助治疗的讨论，见下文不可切除疾病的主要治疗。

基于MSI/MMR状态的辅助治疗

在决定是否对Ⅱ 期 SBA 患者使用辅助化疗时，MSI/MMR 是需要考虑的重要信息。MMR 基因突变或这些基因的修饰（例如甲基化）可导致 MMR 蛋白缺陷和 MSI。根据检测标志物的不稳定性程度，存在 MSI 的肿瘤分为 MSI-H 或 MSI-L），而无此特征的肿瘤分为微卫星稳定（MSS）。确定为 dMMR 状态的患者与 MSI-H 状态的患者在生物学上是同一人群。

多项大型结肠癌研究的数据表明，MSI-H（即 dMMR）肿瘤转移可能性降低，并且 MSI-H/dMMR 可作为 Ⅱ 期疾病预后良好的标志物。其中一些相同研究还表明，dMMR/MSI-H 肿瘤状态可能是Ⅱ 期结肠癌患者辅助治疗获益降低甚至可能产生不利影响的预测标志物。然而，一项来自 QUASAR 研究的 1913 例 Ⅱ 期 CRC 患者的研究，其中半数接受辅助化疗，显示尽管 dMMR 具有预后意义，但它不能预测化疗的获益或不利影响。CALGB 9581 和 89803 试验中的患者研究得出了类似结论，尽管值得注意的是该研究使用了较旧的非标准化疗方案。从这些结肠癌数据外推，Ⅱ 期 MSI-H/dMMR SBA 患者可能预后良好，辅助治疗的获益尚不明确。

NCCN辅助治疗建议

基于SBA 回顾性研究的有限数据以及结肠癌研究的外推，NCCN 专家组建议：

1、对于任何淋巴结阳性的局部晚期SBA（Ⅲ 期），给予 3 至 6 个月卡培他滨联合奥沙利铂（CAPEOX）辅助治疗，或 6 个月 FOLFOX、5-FU/LV 或卡培他滨辅助治疗。辅助全身治疗后，对于切除后切缘阳性的 Ⅲ 期十二指肠癌，可考虑序贯卡培他滨或持续输注 5-FU 放化疗。

2、对于MSS 或 pMMR且具有高危特征的 Ⅱ 期肿瘤，观察或给予 3 至 6 个月 CAPEOX 或 6 个月 FOLFOX、5-FU/LV 或卡培他滨辅助治疗。高危特征包括 T4 分期、手术切缘近或阳性、评估淋巴结数量少（十二指肠原发肿瘤部位 < 5 枚或空肠 / 回肠 < 8 枚）或肿瘤穿孔。CRC 研究以及 SBA 中的一项回顾性报告已确定脉管或神经侵犯和低分化组织学为不良预后因素。因此，对于具有这些因素的患者也可考虑辅助治疗。辅助全身治疗后，对于切除后切缘阳性的高危 Ⅱ 期十二指肠癌，可考虑序贯卡培他滨或持续输注 5-FU 放化疗。

3、对于T3、N0、M0（ⅡA 期）MSS 或 pMMR 且无高危特征的肿瘤，观察或给予 6 个月 5-FU/LV 或卡培他滨辅助治疗。

4、所有Ⅰ 期肿瘤以及 Ⅱ 期 MSI-H 或dMMR 肿瘤在手术治疗后观察。

远处转移性（Ⅳ 期）小肠腺癌的治疗：

约32% 确诊为 SBA 的患者为 Ⅳ 期（远处转移）疾病。最常见的转移部位包括腹腔和肝脏，与其他胃肠道恶性肿瘤一致。虽然局限性疾病的 5 年生存率相对较高（85%），但 Ⅳ 期 SBA 患者的 5 年相对生存率仅为 42%。此外，手术治疗的局限性 SBA 复发率高，许多患者发生远处转移。

转移性疾病的全身治疗

支持晚期小肠腺癌全身治疗的数据也几乎完全限于回顾性报告，尽管最近报道了几项针对SBA 的小型 Ⅱ 期试验。基于这些研究的结果，推荐多种全身治疗方案用于转移性 SBA 的治疗。然而，由于缺乏数据，特别鼓励 SBA 患者参加临床试验。

治疗选择基于对治疗目标、既往治疗的类型和时间以及组成药物不同毒性特征的考虑。此外，对这些方案在个体患者中的疗效和安全性评估必须考虑患者的体能状态。作为建议强化治疗的晚期疾病的初始治疗（即对该治疗耐受性良好且高肿瘤缓解率可能有益的患者），专家组建议选择联合化疗方案：FOLFOX、CAPEOX、FOLFIRI（持续输注 5-FU 联合伊立替康）或 FOLFIRINOX（持续输注 5-FU、LV、奥沙利铂、伊立替康）；任何一种均可联合贝伐珠单抗。对于不建议强化治疗的患者，治疗选择将排除这些方案中毒性较高的成分，建议 5-FU/LV 或卡培他滨联合或不联合贝伐珠单抗作为这些患者的一线治疗。对于强化和非强化治疗，对于 dMMR/MSI-H 肿瘤，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗被推荐为初始治疗选择。

对于后续线数治疗，如果之前未使用，许多推荐作为一线选择的化疗方案可作为后续线数治疗给予。此外，以紫杉烷为基础的化疗也是非一线治疗的选择。对于dMMR/MSI-H 疾病或POLE/POLD1 突变伴超高突变表型，如果之前未使用检查点抑制剂，检查点抑制剂是一种选择。对于携带NTRK基因融合且无满意替代治疗的转移性 SBA，拉罗替尼、恩曲替尼或瑞普替尼是后续线数治疗的选择。最后，对于RET基因融合阳性且无满意替代治疗的转移性 SBA，塞普替尼是后续线数治疗的选择。

SBA的基因变异

新兴研究表明，SBA 具有独特的基因谱，使其区别于最常与之相比的两种癌症类型 CRC 或胃食管癌。虽然 KRAS 和 TP53 变异在SBA 和 CRC 中均常见，但 APC 突变在 SBA 中显著少见（SBA 中 27% vs CRC 中 76%；P<.001）。考虑到 APC 突变在 CRC 致癌中的近乎普遍性和公认作用，这表明 SBA 中的肿瘤转化与 CRC 不同。

与胃食管癌和CRC 相比，SMAD4 和 CDKN2A 突变更常见。虽然 BRAF 突变发生率与 CRC 中相似，但只有 10% 的 BRAF 突变 SBA 具有 V600E 变异，而BRAF 突变 CRC 中 > 70%。重要的是，与 CRC 相比，SBA 中HER2变异、MSI-H/dMMR、PD-L1表达和TMB-H比例更高，可能揭示靶向或免疫治疗比当前 CRC 治疗方案更重要。一项研究显示，与散发性 SBA 相比，伴克罗恩病或乳糜泻的 SBA 中 PD-L1 阳性率更高。

帕博利珠单抗、纳武利尤单抗± 伊匹木单抗或多塔利单抗（用于dMMR/MSI-H 肿瘤或POLE/POLD1 突变伴超高突变表型）

帕博利珠单抗是一种PD-1 抑制剂，在一项 Ⅱ 期研究中作为后续治疗用于治疗难治性转移性癌症，包括 3 个队列：1）dMMR 结直肠腺癌；2）MMR 正常结直肠腺癌；3）dMMR 非 CRC 癌症。第三个队列包括 2 例小肠癌患者。dMMR CRC 患者的免疫相关客观缓解率和免疫相关 PFS 率分别为 40% 和 78%，dMMR 非 CRC 患者分别为 71% 和 67%。临床关注的常见 AE 包括皮疹或瘙痒；甲状腺炎、甲状腺功能减退或垂体炎；以及无症状胰腺炎。基于该研究结果，FDA 于 2017 年 5 月加速批准帕博利珠单抗用于既往治疗后进展且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性 dMMR 或 MSI-H 实体瘤患者。

最近，其他帕博利珠单抗Ⅱ 期研究纳入了既往接受过治疗的 SBA 患者。KEYNOTE-158 研究纳入 233 例 dMMR/MSI-H 晚期非CRC 患者，包括 19 例 SBA 患者。整个研究人群的 ORR 为 34.3%，中位 PFS 为 4.1 个月，中位 OS 为 23.5 个月。SBA 的 ORR 为 42.1%，包括 3 例完全缓解，中位 PFS 为 9.2 个月，中位缓解持续时间和 OS 在发表时尚未达到。ZEBRA 研究评估了帕博利珠单抗在 40 例既往接受过治疗的晚期 SBA 患者中的疗效，无论 MMR/MSI 状态如何。虽然帕博利珠单抗未达到该研究的目标 ORR，但 50% 的 MSI-H 肿瘤患者（n=4）对治疗有部分缓解且在数据收集时仍存活无进展。1 例 MSS 疾病患者显示部分缓解，而另 1 例患者达到未确认的部分缓解，两者均为 TMB-H。疾病控制率为 38%。在该研究中，63% 的患者出现≥3 级 AE，28% 出现 4 级或 5 级 AE。

另一种PD-1 抑制剂纳武利尤单抗 —— 单药或联合 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗 —— 已在 Ⅱ 期、多队列 CheckMate-142 试验中在 dMMR 转移性 CRC 患者中进行研究。该试验的一个队列包括 74 例接受纳武利尤单抗治疗的 dMMR CRC 患者。这些患者的 ORR 为 31.1%（95% CI，20.8–42.9），69% 的患者疾病控制至少 12 周。数据收集时中位缓解持续时间尚未达到。1 年时 PFS 和 OS 分别为 50% 和 73%。20% 的患者出现 3 级或 4 级药物相关 AE，最常见的为淀粉酶升高和脂肪酶升高。CheckMate-142 试验的另一个队列包括 119 例接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的 dMMR CRC 患者。该队列的 ORR 为 55%（95% CI，45.2–63.8），至少 12 周的疾病控制率为 80%。1 年时 PFS 和 OS 分别为 71% 和 85%。此外，在患者报告的功能、症状和生活质量方面观察到显著的、临床意义的改善。32% 的患者出现 3 至 4 级治疗相关 AE，但可控。Ⅱ 期 DART SWOG S1609 试验在罕见肿瘤中测试纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，已发表摘要报告了小肠癌患者队列（n=25）的结果。在该队列接受治疗的 23 例患者中，ORR 为 8%（1 例完全缓解和 1 例部分缓解）。中位 PFS 和 OS 分别为 2 个月和 6 个月。此外，在 KM-06 开放标签、多中心、单臂、Ⅱ 期试验中评估了纳武利尤单抗单药在既往接受过治疗的实体瘤中的安全性和有效性，这些实体瘤携带 DNA 损伤反应和修复（DDR）基因的遗传改变，导致 MSI 和 TMB-H。该试验由 48 例患者组成，主要为结直肠癌（41.7%），MSI 评分 > 2.5 且 TMB>12 muts / Mb。8 例患者达到部分缓解，ORR 为 17.8%，中位无进展生存期为 2.9 个月，疾病控制率为 60%；然而，大多数患者（91.7%）经历≥3 级治疗相关 AE。重要的是，目前不推荐纳武利尤单抗单药用于 MSS/TMB-H 场景。

第三种人源化IgG4 PD-1 阻断抗体多塔利单抗已获 FDA 批准，用于治疗既往治疗后进展且无满意替代治疗选择的dMMR 复发性或晚期实体瘤成人患者。在正在进行的 Ⅰ 期 GARNET 研究中评估了多塔利单抗的安全性和有效性，该研究纳入既往接受过晚期疾病全身治疗的晚期实体瘤患者。在dMMR 和 MSI-H 或POLE 突变肿瘤患者的整个疗效人群中（n=327）。327 例患者中有 23 例为小肠实体瘤，其中 21.7%（n=5）达到完全缓解；17.4%（n=4）达到部分缓解；这些患者的 ORR 为 39.1%（95% CI，19.7–61.5）；中位缓解持续时间未达到；中位 PFS 为 8.1 个月（95% CI，2.5–16.5）；中位 OS 为 31.6 个月（95% CI，8.2–未达到）。最常见的免疫相关 AE 为甲状腺功能减退（6.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（5.8%）和关节痛（4.7%）。此外，GARNET 试验包含 11 例 POLE 突变晚期肿瘤患者，多塔利单抗单药在这一小型人群中显示出良好的抗肿瘤活性；ORR 为 54.5%，PFS≥1 年。

从CRC 中免疫检查点抑制剂一线使用的阳性数据外推，帕博利珠单抗单药和纳武利尤单抗联合治疗（联合或不联合伊匹木单抗）也是dMMR/MSI-H 疾病或POLE/POLD1 突变伴超高突变表型的初始治疗选择。数据表明 POLE/POLD1 短变异突变与超高突变表型相关，该患者人群从检查点抑制剂中获益显著。此外，与 CRC 相比，新兴数据导致 dMMR/MSI-H 发生率更高和PD-L1 IHC 阳性率更高，某些 SBA 患者也可从 ICI 治疗中获益。此外，2017 年进行了一项前瞻性分析，比较 SBA（n=317）与 CRC（n=6353）和胃癌（GC）（n=889）的基因组谱，该分析结果显示 SBA 和 CRC 中 POLE 突变发生率均为 0.3%。SBA 和 CRC 中 POLE 突变发生率相同，进一步支持在该场景下对两种患者人群使用相似的治疗选择。基于 CRC 的这些阳性结果，以及显示帕博利珠单抗对 SBA 获益的数据，NCCN 专家组推荐帕博利珠单抗；纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗；或多塔利单抗作为dMMR/MSI-H 或POLE/POLD1 突变阳性晚期 SBA 的后续治疗选择。

帕博利珠单抗用于TMB-H（>10 mut/Mb）

帕博利珠单抗也已获FDA 批准，用于治疗既往治疗后进展且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性、TMB-H 实体瘤。标签中 TMB-H 定义为通过 FDA 批准的检测≥10 mut/Mb。多项研究表明，约 9% 至 11% 的 SBA 实体瘤样本中存在 TMB-H，显著高于 CRC（4.3%），提示 SBA 人群中免疫检查点抑制剂的治疗意义。帕博利珠单抗的批准基于Ⅱ 期 KEYNOTE-158 研究的结果，该研究纳入晚期实体瘤患者。接受帕博利珠单抗治疗的 TMB-H 肿瘤患者的 ORR 为 29%，而非 TMB-H 肿瘤患者为 6%。然而，在该研究中评估疗效的 796 例患者中，无小肠癌或结直肠癌患者。此外，ZEBRA 研究中有 1 例患者实现低 MSS 和高 TMB 的 PR。Ⅱ 期 TAPUR 篮子研究报告了 27 例接受帕博利珠单抗治疗的 TMB-H 晚期 CRC 患者的结果。报告 1 例部分缓解和 7 例疾病稳定至少 16 周，疾病控制率为 28%，ORR 为 4%。一项回顾性、单中心研究包括 3 例 TMB-H 小肠或十二指肠癌患者，报告这 3 例中只有 1 例对帕博利珠单抗有部分缓解。

此外，2017 年 Schrock 等人进行的一项前瞻性分析比较了 SBA（n=317）与 CRC（n=6353）和胃癌（GC）（n=889）的基因组谱。在整个队列中，9.5%（n=30）的 SBA 样本 TMB>20 mut/Mb，而 CRC 样本为 4.3%（n=276）（P=.001），GC 样本为 5.6%（n=50）（P=.03）。虽然 TMB-H 人群中未明确 MSS；在整个队列中，49%（n=156）的 SBA 样本为 MSS。基于 SBA 的新兴数据，NCCN 专家组认为应对所有转移性疾病患者考虑 TMB 生物标志物检测。帕博利珠单抗单药是 NCCN 2B 类推荐治疗选择，适用于 TMB-H（>10 mut/Mb）晚期 SBA 实体瘤患者。

达拉非尼联合曲美替尼（用于BRAF V600E 阳性肿瘤）

达拉非尼联合曲美替尼治疗组合阻断MAPK 通路信号传导，同时抑制 BRAF V600E 突变细胞的生长和存活，并增强抗肿瘤活性。数据表明 SBA 中 BRAF V600E 突变实体瘤的患病率与 mCRC 一致，在 5% 至 10% 的患者中检测到。Schrock 等人的一项前瞻性分析报告 BRAF 突变率为 9.1%（n=29/317），其中 29 例患者中 10.3%（n=3/29）为 BRAF V600E 突变阳性。

此外，在Ⅱ 期篮子试验 ROAR 中，在 8 个 BRAF V600E 突变和晚期罕见癌患者队列中分析了达拉非尼联合曲美替尼的安全性和有效性。在试验中的 8 个队列中，3 例患者为小肠腺癌。ROAR 试验的主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），由独立影像学评估支持，小肠队列的 ORR 为 67%。次要终点评估中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。小肠队列的中位 DoR 为 7.7 个月，而中位 PFS 无法评估，OS 为 21.8 个月。

此外，所有8 个队列中 87.9%（n=181）的患者报告了与达拉非尼或曲美替尼研究治疗相关的不良事件（AE）。常见报告的 AE 为发热（n=84；40.8%）、乏力（n=53；25.7%）、寒战（n=52；25.7%）、恶心（n=49；23.8%）和皮疹（n=42；20.4%）。46 例患者（22.3%）观察到可能与研究治疗相关的严重 AE，9 例患者（4.4%）报告致命性严重 AE。

ROAR 试验中的数据支持 FDA 批准达拉非尼（BRAF 激酶抑制剂）联合曲美替尼（MEK 抑制剂）用于既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗选择的 BRAF V600E 突变不可切除或转移性实体瘤患者。NCCN 专家组推荐这些疗法作为 BRAF V600E 突变阳性晚期或转移性 SBA 的后续治疗选择。

德曲妥珠单抗 [HER2 扩增（IHC 3+）]

在多中心研究DESTINY-PanTumor02 和 DESTINY-CRC02 中评估了德曲妥珠单抗用于HER2 扩增实体瘤（经免疫组化（IHC）证实为 3+/2+）的安全性和有效性。患者入组标准包括既往接受过治疗的局部晚期或转移性疾病和/或无可用替代治疗选择。在 DESTINY-PanTumor02 试验中，267 例患者在 7 个实体瘤队列中接受德曲妥珠单抗治疗（5.4 mg/kg，每 3 周一次），包括罕见实体瘤队列中的 1 例肠道腺癌患者。所有患者的ORR为 37.1%（n=99；[95% CI，31.3 至 43.2]）；中位缓解持续时间（DOR）为 11.3 个月（95% CI，9.6–17.8）；中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，5.6–8.0）；中位 OS 为 13.4 个月（95% CI，11.9–15.5）。相比之下，HER2 扩增 IHC 3 + 表达肿瘤患者（n=75）的 ORR 为 61.3%（95% CI，49.4–72.4）；中位 DOR 为 22.1 个月（95% CI，9.6–未达到），中位 PFS 为 11.9 个月（95% CI，8.2–13.0），中位 OS 为 21.1 个月（95% CI，15.3–29.6）。无论既往治疗如何，在 HER2 IHC 3 + 表达谱的患者中观察到最高缓解率和最长 DOR、PFS 和 OS。

84.6%（n=226）的患者观察到研究者评估的药物相关 AE，最常见的为恶心（55.1%）、贫血（27.7%）、腹泻（25.8%）、呕吐（24.7%）和乏力（24.7%）。40.8%（n=109）的患者观察到≥3 级药物相关 AE，最常见的为中性粒细胞减少和贫血。8.6%（n=23）的患者出现导致治疗中断的 AE，20.2%（n=54）的患者出现剂量减少。有 4 例死亡，20.5%（n=28）的患者观察到 ILD/肺炎。

在DESTINY-CRC02 试验中，在 HER2+ mCRC IHC 3 + 或 IHC 2+/ 原位杂交（ISH+）患者中评估了德曲妥珠单抗（5.4 和 6.4 mg/kg，每 3 周一次）的安全性和有效性。大多数患者在 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 组中 IHC 3+（分别为 78.0% 和 85.0%），RAS 野生型肿瘤（分别为 82.9% 和 85.0%），平均既往接受过 3-4 线治疗。5.4 mg/kg 组的确认客观缓解率（cORR）为 37.8%（95% CI，27.3–49.2%），6.4 mg/kg 组为 27.5%（95% CI，14.6–43.9%）。

基于这些数据，NCCN 专家组推荐德曲妥珠单抗作为既往接受过治疗和/或无可用替代治疗选择的 HER2 IHC（3+）实体瘤局部晚期或转移性小肠腺癌患者的治疗选择。

拉罗替尼、恩曲替尼或瑞普替尼（用于NTRK 基因融合阳性肿瘤）

对3 项研究（一项成人 Ⅰ 期、一项儿童 Ⅰ/Ⅱ 期和一项青少年及成人 Ⅱ 期）的汇总分析研究了拉罗替尼在 NTRK 基因融合阳性肿瘤患者中的安全性和有效性，包括 4 例结肠癌患者和 1 例阑尾癌患者。在整个人群中，独立评估的 ORR 为 75%（95% CI，61%–85%），研究者评估为 80%（95% CI，67%–90%）。拉罗替尼耐受性良好，因为大多数（93%）AE 为 1 级或 2 级，且 > 5% 的患者未发生 3 级或 4 级治疗相关 AE。

对三项全球Ⅰ/Ⅱ 期研究（ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2）的整合分析在 54 例晚期或转移性 NTRK 基因融合阳性实体瘤成人患者中测试了恩曲替尼的疗效和安全性。在整个人群中，独立评估的 ORR 为 57%（95% CI，43.2%–70.8%），中位 PFS 为 11 个月（95% CI，8.0–14.9），中位 OS 为 21 个月（95% CI，14.9–未估计）。中位缓解持续时间为 10 个月（95% CI，7.1–未估计）。在该研究中的 4 例 CRC 患者中，1 例记录有缓解。值得注意的是，在中枢神经系统转移患者中观察到相似的 ORR（50% vs 60%），表明恩曲替尼在该人群中具有活性。恩曲替尼耐受性良好，因为大多数治疗相关 AE 为 1 级或 2 级，并可通过剂量减少控制，导致少数（4%）患者因治疗相关 AE 停止治疗。

Ⅰ/Ⅱ 期 TRIDENT-1 试验在两个 NTRK 基因融合阳性晚期实体瘤患者队列中测试了瑞普替尼；NTRK TKI 初治队列中的 40 例患者，接受瑞普替尼作为其首个NTRK TKI 治疗，以及 NTRK TKI 经治队列中的 48 例患者，既往已接受拉罗替尼或恩曲替尼治疗。NTRK TKI 初治队列中有 1 例患者为 CRC，NTRK TKI 经治队列中有 2 例为 CRC。2023 年 ESMO 大会上发表的摘要报告，TKI 初治组确认 ORR 为 58%，12 个月 DOR 为 86%，12 个月 PFS 为 56%，TKI 经治人群确认 ORR 为 50%，12 个月 DOR 为 39%，12 个月 PFS 为 22%。51% 的患者出现≥3 级治疗突发 AE（29% 为治疗相关），最常见的为头晕。7% 的患者因 AE 停止治疗。尽管 TRIDENT 试验中无 SBA 患者，但治疗意义基于从 CRC 患者中外推的数据。基于这些数据，FDA 已批准拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼用于无满意替代治疗的NTRK 基因融合转移性实体瘤，NCCN 专家组推荐这些疗法作为 NTRK 基因融合阳性转移性 SBA 的后续治疗选择。

塞普替尼（用于RET 基因融合阳性肿瘤）

在正在进行的Ⅰ/Ⅱ 期 LIBRETTO-001 试验中，正在在一组多样化的 RET 基因融合阳性肿瘤患者中研究高选择性 RET 激酶抑制剂塞普替尼的疗效和安全性，包括10 例结肠癌患者和 1 例小肠癌患者。该试验中的患者既往接受过中位 2 线全身治疗，31% 的患者接受过 3 线或以上既往治疗。在总共 41 例可评估疗效的患者中，独立评估的 ORR 为 43.9%（95% CI，28.5%–60.3%）。有 2 例完全缓解（5%），包括研究中涉及的 1 例小肠癌患者。通过独立评估，小肠癌患者的中位缓解持续时间为 24.5 个月。对于整个队列，独立评估的中位 PFS 为 13.2 个月（95% CI，7.4–26.2），中位 OS 为 18 个月（95% CI，10.7–未估计），中位缓解持续时间为 24.5 个月（95% CI，9.2–未估计）。最常见的 3 级或以上治疗突发 AE 为高血压和转氨酶升高。最常见的治疗相关严重 AE 为药物性肝损伤、乏力和超敏反应。1 例患者因药物性肝损伤必须永久停用塞普替尼。

基于这些数据，FDA 已批准塞普替尼用于既往全身治疗后进展或无满意替代治疗选择的局部晚期或转移性RET 基因融合实体瘤患者。

总 结

SBA 是一种罕见恶性肿瘤，近几十年来发病率呈上升趋势。与 CRC 相比，SBA 更常在晚期确诊，表明检测这些癌症的困难，并凸显即使对高危个体也缺乏筛查计划。大多数 SBA 发生在十二指肠，预后较差，多达三分之一的可切除患者出现早期复发。迄今为止，SBA 唯一的治愈性治疗是手术。

对于局部疾病，小肠节段切除是主要治疗方法，尽管十二指肠肿瘤可能需要胰十二指肠切除术或十二指肠节段切除。数据库分析报告，当切除8 枚或更多淋巴结时，预后显著改善。此外，对于腹膜后十二指肠腺癌使用放疗是一个复杂的决策过程。基于氟嘧啶的辅助治疗可考虑用于某些 SBA 患者，尽管尚无研究显示该方法的确切获益。正在进行的国际 Ⅲ 期辅助临床研究（BALLAD）探讨观察 vs 5-FU vs FOLFOX 用于已切除 Ⅰ–Ⅲ 期 SBA 患者，未来几年的结果应阐明该方法。

转移性SBA 很少可通过原发肿瘤切除和转移灶切除术进行根治性治疗；然而，大多数转移性 SBA 患者接受全身治疗。全身治疗选择包括基于氟嘧啶的化疗、基于紫杉烷的化疗或免疫检查点抑制剂。最近，SBA 独特的基因谱已成为研究课题，这可能为 SBA 带来新的靶向或免疫治疗选择。