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摘要:特鲁索综合征(TS)是一种恶性肿瘤相关凝血机制异常的副肿瘤综合征,临床表现为动静脉血栓形成､非细菌性血栓性心内膜炎､肺栓塞､弥散性血管内凝血等｡TS引起的急性多发性脑梗死称为TS相关脑梗死(TSCI)｡随着肿瘤发病率逐年上升,TSCI发病率呈增长趋势,且具有高致残率､高病死率､高短期复发率｡该文报道4例在抗凝或抗血小板聚集治疗下短期内复发的TSCI患者的临床资料,以期为临床医师诊断和治疗该疾病提供参考｡
特鲁索综合征(Trousseau′s syndrome, TS)是一种与恶性肿瘤密切相关的副肿瘤综合征,以血液高凝状态导致反复发作的动静脉血栓栓塞事件为特征[1]｡TS引发的急性多发性脑梗死称为TS相关脑梗死(TS associated cerebral infarction, TSCI),具有高发病率､高复发率､高致残率､高病死率,其中位生存期仅为84(24,419)d,预后极差[2-3]｡TSCI的病理生理核心为肿瘤细胞通过多种机制(如分泌促凝物质､激活血小板等)诱导的全身性高凝状态[4]｡抗凝治疗为预防TSCI复发的基础性治疗策略[5]｡然而临床实践中部分TSCI患者在接受规范抗凝或抗血小板聚集治疗后仍在短期内复发脑梗死｡目前,国内外对TSCI,特别是难治性､复发性TSCI的治疗方案尚无指南推荐｡笔者拟报道4例抗血栓治疗下仍短期复发的TSCI患者,并总结其临床特点,探讨TSCI的治疗难点和可能影响预后的因素,以期为临床医师诊治该疾病提供参考｡
患者1
女,71岁,主因“干咳1个月”于2024年7月9日入住民航总医院呼吸科｡患者曾于2024年6月22日于民航总医院呼吸科门诊就诊,胸部CT提示左肺下叶肿块｡既往高血压病史1.5年,口服硝苯地平缓释片10mg/次,2次/d,血压控制尚可｡入院实验室检查D-二聚体12.57mg/L(正常范围:<0.24mg/L),蛋白C及蛋白S均为阴性;颈部血管超声未见狭窄;双下肢血管超声未见动静脉血栓｡2024年7月9日起皮下注射那屈肝素4100IU/次,1次/12h抗凝治疗,并予以抗感染､止咳､吸氧等治疗｡2024年7月10日24h动态心电图未见心房颤动｡2024年7月11日肺动脉CT血管成像(CTA)示双肺多发肺栓塞｡2024年7月12日胸部增强CT示左肺门占位伴双肺转移,同日盆腔增强MRI示盆腔囊实性占位,考虑右侧附件来源｡2024年7月22日9:35患者出现右侧上肢无力,神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,右上肢肌力Ⅳ级,右下肢Babinski征阳性;同日头部MRI示双侧额顶叶､枕叶､小脑多发急性､亚急性脑梗死(图1a~1c),多发陈旧微出血灶;头部MR血管成像示基底动脉局限性中-重度狭窄｡2024年7月22日13:10由呼吸科转入神经内科,神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,双侧瞳孔等大等圆,伸舌右偏,右上肢肌力Ⅳ级,右下肢肌力Ⅴ-级,右侧Babinski征阳性,美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分3分｡患者家属拒绝静脉溶栓治疗,给予补液､改善循环治疗,调整皮下注射那屈肝素5125IU/次,1次/12h抗凝治疗｡2024年7月24日患者出现左侧视野偏盲,神经系统体格检查:左侧视野偏盲,右上肢肌力Ⅳ级,右下肢肌力Ⅴ-级,NIHSS评分4分;急查头部CT示新发右侧顶叶､枕叶大片略低密度影(图1d,1e),考虑急性脑梗死可能,TS评分系统[6]评分6分,急性卒中Org 10172治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型为其他明确病因型(TS);给予补液､改善循环,并调整为皮下注射依诺肝素6000 IU/次,1次/12h抗凝治疗｡患者及家属要求外院治疗,于2024年7月30日出院,出院时意识清楚,言语流利,左侧视野偏盲,伸舌右偏,右上肢肌力Ⅴ-级,右下肢肌力Ⅴ-级,右侧Babinski征阳性｡出院后1个月电话随访,外院诊断肺腺癌及卵巢恶性肿瘤,规律化疗及靶向治疗,口服利伐沙班15mg,1次/d抗凝治疗｡出院后3､6个月于民航总医院肿瘤科随诊｡
患者2
男,76岁,主因“言语不利伴右侧肢体活动不能46min”于2023年3月16日7:46就诊于民航总医院急诊科｡患者就诊当日7:00乘电梯过程中出现言语不利伴右侧肢体活动不能｡既往高脂血症史20年,口服阿托伐他汀钙片20mg/晚｡急诊神经系统体格检查:意识淡漠,部分失语,右上肢及右下肢肌力0级,右侧Babinski征阳性,NIHSS评分12分｡急诊实验室检查血小板93×109/L[正常范围:(125~130)×109/L]､D-二聚体6.78mg/L｡2023年3月16日8:00急诊头部CT未见出血灶,8:11行阿替普酶50mg缓慢静脉注射;9:00行头颈部CTA+CT灌注成像,头颈部CTA示左侧大脑中动脉M2段闭塞(图2a),CT灌注成像示顶､颞､枕叶血流量及血容量减低(图2b),考虑为大面积急性脑梗死,TOAST分型为大动脉粥样硬化型｡2023年3月16日10:46转入介入医学科,神经系统体格检查:嗜睡,部分失语,右上肢及右下肢肌力Ⅳ-级,右侧Babinski征阳性,NIHSS评分5分｡2023年3月16日11:10局部麻醉下行经股动脉脑动脉造影,示左侧大脑中动脉M3､M4段闭塞,远端可见脑膜支代偿显影,行替罗非班5mg动脉溶栓治疗,复查左侧颈内动脉造影示左侧大脑中动脉M3､M4段较前通畅,血流速度较前加快｡术后神经系统体格检查,嗜睡,部分失语,右上肢及右下肢肌力Ⅴ级,右侧Babinski征阳性,NIHSS评分2分｡2023年3月17日心脏彩色超声未见瓣膜赘生物,下肢血管彩色超声未见血栓形成｡予口服阿司匹林(100mg/次,1次/d)+皮下注射低分子肝素(4100IU/次,1次/晚)｡2023年3月22日调整为口服利伐沙班10mg/次,1次/d抗凝治疗｡2023年3月27日胸部CT示左肺下叶占位｡2023年3月28日出院,出院时意识清楚,言语流利,四肢肌力Ⅴ级,NIHSS评分0分｡2023年4月25日于民航总医院胸外科行经皮肺穿刺活检,病理检查示浸润性腺癌,予以口服奥希替尼80mg/次,1次/d靶向治疗｡2023年6月12日患者因“左侧肢体无力伴视物不清3d”再次入住民航总医院介入医学科,患者再入院前3d出现左侧肢体无力伴视物不清,未就诊,再入院前4h上述症状加重｡再入院时神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,视物不清,双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,左侧肢体肌力Ⅳ级,右侧肢体肌力未见异常,左侧Babinski征阳性,NIHSS评分4分;再入院实验室检查D-二聚体9.11mg/L｡2023年6月12日头部CT示新发顶叶､枕叶出血性脑梗死(图2c,2d),右侧额顶叶软化灶伴出血｡TS系统评分4分,TOAST分型为其他明确病因型(TS)｡考虑存在肝素治疗禁忌,给予脱水及营养神经治疗后无视物不清,左侧肢体肌力稍改善,于2023年6月22日出院｡出院时意识清楚,言语流利,左侧肢体肌力Ⅴ-级,NIHSS评分2分｡出院后1个月电话随访,患者于2023年7月6日夜间在家中死亡｡
患者3
男,62岁,主因“一过性左侧肢体麻木无力6h”于2019年4月3日入住民航总医院神经内科｡患者入院前6h出现一过性左上肢麻木无力,抬举及持物力弱,左下肢肌力稍减弱｡2019年3月2日患者因左下肢深静脉血栓于民航总医院血管外科行经皮下腔静脉滤器置入术,术后规律服用拜阿司匹林(100mg/次,1次/d)+利伐沙班(10mg/次,1次/d)抗血栓治疗｡既往高血压病史20年,口服硝苯地平30mg/次,1次/d,血压控制可;2型糖尿病10年,口服二甲双胍肠溶片0.25g/次,3次/d,血糖控制可｡入院神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,左上肢麻木,左上肢肌力Ⅴ-级,左下肢肌力Ⅴ-级,四肢腱反射减低,双侧Babinski征阴性,NIHSS评分4分｡入院实验室检查血小板114×109/L,D-二聚体1.65mg/L｡2019年4月4日超声心动图未见异常,颈部血管超声未见狭窄｡2019年4月8日头部增强MRI示双侧顶叶､左侧颞叶､双侧小脑多发急性梗死灶(图3a~3c),考虑急性脑梗死｡入院后停用阿司匹林,予改善循环及补液治疗,口服利伐沙班10mg/次,1次/d抗凝治疗｡2019年4月10日患者诉左侧背部疼痛,肺动脉三维成像示肺栓塞,右肺下叶占位可能性大｡调整为口服利伐沙班20mg/次,1次/d抗凝治疗｡患者于2019年4月15日出院,出院时四肢感觉无异常,左上肢肌力Ⅴ-级,左下肢肌力Ⅴ级,四肢腱反射减低,双侧Babinski征阴性,NIHSS评分3分｡出院后规律口服利伐沙班20mg/次,1次/d抗凝治疗｡2019年5月6日于外院行支气管镜检查,病理示肺腺癌｡2019年5月24日因“间断言语混乱伴左侧肢体无力4d”再次入住民航总医院神经内科｡患者再入院前4d出现言语混乱,答非所问,左侧肢体力弱,以左上肢为著｡再入院神经系统体格检查:意识清楚,语言不符合逻辑或答非所问,蒙特利尔认知评估量表中100连续减7项评分2分,延迟回忆项评分1分,左侧鼻唇沟浅,左侧肢体肌力Ⅴ-级,双侧Babinski征阳性,NIHSS评分5分｡2019年5月24日头部MRI示左侧额叶､双侧顶叶新发脑梗死(图3d,3e),双侧放射冠陈旧性梗死灶｡给予改善循环及补液,皮下注射低分子肝素4100IU/次,1次/12h抗凝治疗｡2019年5月29日患者出现左侧视野缺损,当日头部MRI示双侧小脑､双侧额､顶､枕叶及左侧颞叶､双侧基底节放射冠区､左侧顶叶梗死灶｡TS系统评分4分,TOAST分型为其他明确病因型(TS)｡继续予以改善循环及补液等治疗｡2019年6月6日外院基因检测结果示表皮生长因子受体阴性,患者拒绝手术及化疗,给予口服埃克替尼125mg/次,3次/d靶向治疗肺部肿瘤｡2019年6月13日出院,出院时意识清楚,言语流利,左侧视野缺损,左侧肢体肌力Ⅴ-级,NIHSS评分2分｡2019年6月13日于民航总医院神经内科出院后入住胸外科,规律埃克替尼125mg/次,3次/d靶向抗肿瘤治疗,规律口服利伐沙班10mg/次,1次/d抗凝治疗｡2019年10月7日于胸外科死亡｡
患者4
男,80岁,主因“视物不清伴反应减慢1周”于2024年3月27日入住民航总医院神经内科｡患者入院前1周出现双眼视物不清,持续30min后恢复,后出现反应减慢伴记忆力下降｡既往高血压病史25年,口服厄贝沙坦300mg/次,1次/d,血压控制尚可;2型糖尿病史20年,口服阿卡波糖100mg/次,3次/d,血糖控制尚可;确诊小肠间质瘤3年,口服瑞戈非尼80mg/次,1次/d靶向治疗｡入院神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,左侧视野缺失,蒙特利尔认知评估量表延迟回忆项评分1分,四肢肌力Ⅴ级,双侧Babinski征阴性,NIHSS评分1分｡入院实验室检查血小板188×109/L,D-二聚体0.11mg/L｡2024年3月27日头部MRI示双侧顶叶､右侧丘脑及左侧胼胝体压部､右侧海马新发脑梗死(图4a~4c)｡给予皮下注射那屈肝素4100 IU/次,1次/12h抗凝及改善循环､补液等治疗｡2024年3月28日超声心动图未见异常,颈部血管超声未见狭窄,下肢超声未见血栓｡2024年4月7日因痔疮出血停用那屈肝素,调整为口服氯吡格雷75mg/次,1次/d抗血小板聚集治疗｡患者于2024年4月11日出院,出院时视野仍缺损,记忆力未改善,蒙特利尔认知评估量表延迟回忆项评分1分,四肢肌力未见异常,NIHSS评分1分｡2024年4月16日患者因“一过性视物不能5h”再次入住民航总医院神经内科｡入院前5h突发双眼失明,持续20min后视力恢复｡再入院神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,无眼震及复视,伸舌居中,四肢肌力未见异常,双侧Babinski征阴性,NIHSS评分1分｡2024年4月17日头部MRI示双侧顶叶､右侧枕叶､左侧基底节区新发脑梗死(图4d~4f),双侧放射冠新发脑梗死｡TS系统评分3分,TOAST分型为其他明确病因型(TS)｡2024年4月18日患者痔疮出血停止,大便潜血阴性,停用氯吡格雷,调整为皮下注射那屈肝素4100 IU/次,1次/d抗凝治疗,并给予改善循环等治疗｡患者于2024年4月29日出院,出院时无视野缺损,双侧瞳孔等大等圆,肢体肌力Ⅴ级,双侧Babinski征阴性｡出院后规律口服艾多沙班30mg/次,1次/d抗凝治疗,出院8d后门诊随访,无视野缺损及偏盲,四肢肌力Ⅴ级｡出院后3､6个月于神经内科随诊｡
讨论
1865年Trousseau报道了1例胃癌合并游走性血栓性静脉炎患者,进而提出TS,目前TS多指恶性肿瘤相关血液高凝状态并发的一系列血栓栓塞事件[1,7]｡TS系统评分中D-二聚体>10mg/L计2分,存在多个血管分布区域梗死计2分,活动性肿瘤计1分,血小板<150×109/L计1分,女性计1分;总分≥3分考虑TS｡本研究中4例患者均为急性脑梗死,并经病理学或影像学结合临床确诊为恶性肿瘤,TS系统评分均≥3分,符合TS诊断标准,患者均在首次脑梗死后接受抗凝(低分子肝素､利伐沙班等)或抗血小板聚集(阿司匹林､氯吡格雷等)治疗,但患者均在3个月内复发脑梗死,其中患者2､3分别于首次脑梗死后114d及186d死亡｡
TS是恶性肿瘤患者发生缺血性卒中的重要原因,TSCI梗死灶呈“多动脉区多病灶”分布,可累及双侧前循环和后循环,病灶包括3个以上血管分布区域,扩散加权成像上“三区征”为与动脉粥样硬化性缺血性卒中鉴别的关键影像学线索[8-9]｡本研究中4例患者2次脑梗死影像学检查结果均显示多血管区域受累(累及前循环､后循环或双侧大脑半球､小脑等),符合TSCI的典型影像学特征,且TS系统评分均≥3分,诊断明确｡本研究中患者1､2､3以急性脑梗死为首发表现,后确诊恶性肿瘤,提示对于原因不明､多灶性急性脑梗死患者,应积极进行肿瘤筛查和凝血功能评估｡患者4首次脑梗死时D-二聚体正常,抗凝治疗后出现痔疮出血,可能与小肠间质瘤易导致出血的病理生理学特点有关[10],且瑞戈非尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂可能通过诱导血小板功能障碍､血小板减少及影响正常凝血级联反应增加出血风险[11],提示TSCI患者需长期抗凝治疗时,应考虑肿瘤类型､靶向药物应用等可能导致的出血风险,抗凝治疗方案及抗凝药物的剂量选择需综合考虑患者情况｡目前TSCI的发病机制尚不明确,积极抗血栓治疗下TSCI复发的最主要机制可能为肿瘤相关高凝状态[12]｡首先,肿瘤细胞可持续大量释放促凝物质,如组织因子和癌性促凝物质,直接激活外源性凝血途径;黏液腺癌分泌的黏蛋白可直接与血小板P选择素结合,激活血小板形成微血栓[4,13],这种持续强烈的促凝刺激可能超出了常规剂量抗凝药物的抑制能力｡其次,肿瘤微环境中的炎症反应(如白细胞介素6等炎性因子大量释放),可进一步激活血小板和内皮细胞,形成“炎症-凝血”恶性循环[14]｡此外,中性粒细胞胞外诱捕网在肿瘤相关血栓形成中为炎症与血栓的“桥梁”,被异常激活后可直接激活凝血系统,通过损伤内皮细胞等途径促进血栓形成[15]｡上述多重促凝机制可能导致单一靶点的抗凝药物难以达到抗凝效果｡
目前TSCI的治疗尚缺乏高级别循证医学证据,主要基于相关病例报道,其治疗原则包括针对病因的抗肿瘤治疗和针对血栓的抗凝治疗｡
抗凝治疗是TSCI二级预防的基础,多项指南推荐低分子肝素作为癌症相关血栓(包括TSCI)初始和长期治疗的Ⅰ类首选药物[5,16]｡另有研究认为口服抗凝药物(如依托沙班､利伐沙班等)可作为低分子肝素治疗肿瘤相关静脉血栓栓塞性疾病的有效替代方案[17]｡Frere等[18]纳入6项研究共3690例癌症相关静脉血栓栓塞患者(口服抗凝药物组1850例,低分子肝素组1840例)进行Meta分析,结果显示,与低分子肝素组相比,口服抗凝药物组静脉血栓栓塞复发率绝对风险降低(OR=0.67, 95%CI:0.52~0.85,P=0.001),大出血(致命出血)发生风险未见增加(OR=1.17,95%CI:0.82~1.67,P=0.39)｡Al-Samkari和Connors[19]报道了1例肺腺癌合并TSCI的38岁患者,在接受标准剂量阿司匹林､肝素､利伐沙班等单药治疗后仍反复发生脑梗死,调整为磺达肝癸钠联合达比加群酯双重抗凝治疗后未再发生血栓栓塞事件,提示对于常规抗凝治疗后仍复发的难治性TSCI,联合使用不同机制的抗凝药物可能有效,但需警惕出血风险增加可能｡本研究中患者4因痔疮出血换用抗血小板聚集药物后复发脑梗死,提示抗血小板聚集治疗可能对于预防TSCI复发效果不足,其是否应尽可能避免使用或仅在抗凝绝对禁忌时短期替代使用有待进一步验证｡
静脉溶栓､动脉溶栓及机械取栓等是挽救时间窗内TSCI患者缺血脑组织的关键手段｡一项Meta分析纳入15项研究共258938例急性脑梗死患者,其中5项研究中癌症组患者(150例)静脉溶栓后3个月良好神经功能预后(改良Rankin量表评分0~2分;OR=1.00,95% CI:0.51~1.97)及发病后3个月病死率(OR=1.00,95% CI:0.49~2.03)与非癌症组(1320例)差异无统计学意义(均P>0.05);4项研究中癌症组患者(100例)静脉溶栓后3个月症状性颅内出血风险与非癌症组(1244例)差异无统计学意义(OR=2.12,95% CI:0.33~13.76,P>0.05)[20]｡但Merlino等[21]研究显示,急性脑梗死合并活动期癌症患者(24例)静脉溶栓后3个月病死率较无癌症脑梗死患者(391例)升高(OR=6.97,95% CI:2.42~20.07, P= 0.001),机械取栓后3个月病死率与无癌症脑梗死患者差异无统计学意义(OR= 2.36,95% CI:0.82~6.83,P=0.112)｡本研究中患者2在首次发病接受静脉溶栓及动脉溶栓治疗后获得了良好的初期效果,患者右侧肢体肌力恢复至Ⅴ级｡
本研究中患者2和患者3均存在血小板减少,二者分别于第2次脑梗死后24d及136d死亡｡血小板减少在TSCI中可能预示更差的预后｡一项胰腺癌小鼠模型研究表明,肿瘤负荷增加时血小板计数下降,肿瘤可能导致血小板长期慢性激活并持续性消耗,同时抑制骨髓生成新血小板,导致血小板减少[22]｡另有研究表明,骨转移或高肿瘤负荷可能通过分泌细胞因子抑制骨髓的造血功能[23],血小板减少可能是疾病危重的标志｡另外,血小板减少限制了TSCI患者抗凝药物的应用剂量和疗程,可能导致抗凝不达标或被迫中断,从而增加脑梗死复发风险,且在血小板减少基础上进行抗凝治疗,出血风险增高,可能增加死亡风险｡血小板减少可能反映肿瘤高负荷或晚期骨髓抑制,但TSCI预后受肿瘤恶性程度(如患者2､3为肺腺癌,侵袭性强)及抗肿瘤治疗时机等多种因素影响,血小板减少对TSCI的影响尚待大型､前瞻性研究进一步验证｡
综上所述,TSCI在抗血栓治疗下仍存在高复发､高死亡风险｡对于不明原因的多发性脑梗死患者及时进行TS筛查或有助于早期明确诊断｡治疗上应遵循个体化原则,在积极抗肿瘤治疗的基础上,首选低分子肝素进行足疗程､强效抗凝治疗,并密切监测出血并发症｡对于急性期符合适应证的TSCI患者,或应积极给予血管再通治疗｡本研究患者例数有限且来自单中心,研究结论需要大样本､前瞻性研究进一步验证｡