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背景介绍
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球公共卫生负担的首要原因，绝大多数动脉血栓事件——心肌梗死、卒中等——均由易损斑块的形成和破裂触发。长期以来，ASCVD的管理聚焦于恢复管腔阻塞后的血流，然而斑块进展与临床严重程度并非线性相关，即使是轻度斑块也可能破裂并诱发急性缺血事件。这一悖论促使心血管医学从晚期缺血管理转向早期检测、预防乃至最终消退动脉粥样硬化。尽管近年通过预防性干预和强化药物治疗试图降低易损斑块风险，但过度治疗的风险和卫生经济学问题限制了其获益。亚内皮脂质沉积和巨噬细胞驱动的炎症级联是动脉粥样硬化斑块进展的核心致病轴，因此调控泡沫细胞（FCs）的疗法已成为有前景的临床策略。声动力治疗（SDT）利用超声激活声敏剂处理深部病灶，在诱导泡沫细胞凋亡、减少斑块负荷方面展现出潜力，但其在冠脉等深部动脉中的临床实施仍受限于两大障碍：（i）缺乏精准的成像指导以定位斑块；（ii）声敏剂的非特异性蓄积，导致疗效不佳。
研究思路
针对上述挑战，上海交通大学生物医学工程学院的涂圣贤教授、王富教授以及复旦大学附属华东医院心内科的曲新凯教授团队，设计了一种集成血管内超声（IVUS）成像与声动力治疗于一体的单导管系统。通过缺陷诱导对称性破缺策略制备了具有压电效应的铋基纳米颗粒（BSNPs），并利用骨桥蛋白（OPN）靶向肽修饰，使BSNPs选择性地蓄积于斑块内的泡沫细胞中。通过调控超声脉冲重复时间（PRT）和脉冲宽度（PW），IVUS导管发射的脉冲超声触发BSNPs产生包括单线态氧和羟基自由基在内的活性氧（ROS），诱导泡沫细胞线粒体去极化和凋亡，从而促进斑块消退。在IVUS实时成像引导下，SDT过程可被可视化，确保对病灶的精准治疗。体外和体内实验系统验证了该策略的抗动脉粥样硬化效果及低副作用。相关内容以Intravascular Ultrasound-Guided Local Theranostics Enables Precise Treatment of Atherosclerotic Plaques为题，发表在ACS Nano！
图片解析
示意图1. IVUS引导的精准SDT策略及BSNPs的抗动脉粥样硬化机制示意图： 展示了IVUS导管同时实现成像和治疗的模式切换（通过调节PRT和PW），以及OPN靶向的压电BSNPs在超声触发下产生ROS、诱导泡沫细胞凋亡、减少脂质蓄积的过程。
图1. IVUS系统的表征及在体成像验证： (a) IVUS系统示意图及导管照片。(b) 超声换能器的时域脉冲-回波响应和频率响应曲线（中心频率50 MHz，-6 dB带宽63.92%）。(c) 成像（PRT=66.67 μs）和治疗（PRT=20 μs）模式的脉冲激励信号对比。(d) 兔髂-股动脉的解剖位置及IVUS成像装置示意图。(e) 正常和AS模型兔髂-股动脉的代表性IVUS横截面图像（AS组斑块负荷39.7%，对照组2.1倍）。(f) 动脉组织的油红O染色和H&E、Masson、α-SMA、CD68免疫组化染色，验证AS模型成功建立。
图2. BS和BSNPs的制备与表征： (a) BSNPs的合成路线及泡沫细胞靶向示意图。(b) BS的XRD图谱，与Bi₂S₃标准卡片吻合。(c) Bi 4f和S 2p的高分辨XPS谱，显示Bi-S和Bi-O键。(d) BS的TEM图像及SAED花样（标尺50 nm），HRTEM显示晶格畸变。(e) STEM-HAADF及元素面分布图，显示Bi和S均匀分布。(f) BSNPs的AFM形貌、振幅和相位图（标尺100 nm）。(g) BSNPs的压电响应PFM曲线（振幅-电压蝴蝶环，相位180°反转）。(h) 不同声学参数下BSNPs激活DCFH产生荧光的实验装置及结果，显示ROS产量与PW、PRT、电压正相关。(i) EPR检测BSNPs+US组产生的¹O₂和•OH的特征信号。
图3. BSNPs在泡沫细胞中的靶向、摄取及声动力效应： (a) 不同处理后巨噬细胞的油红O染色及泡沫细胞形成和治疗机制示意图。(b) Ce6标记的BSNPs与泡沫细胞共培养不同时间后的共聚焦图像（标尺50 μm），显示时间依赖性摄取。(c) 单细胞ICP-MS定量泡沫细胞内Bi含量，BSNPs组显著高于对照组。(d) 流式细胞术检测BSNPs在泡沫细胞、VSMCs和ECs中的摄取差异，泡沫细胞摄取最高。(e) 泡沫细胞中BSNPs与线粒体的共定位分析（Mito-Tracker绿色，BSNPs红色）。(f) 不同处理后泡沫细胞内ROS水平的流式直方图，BSNPs+US组荧光最强。(g) JC-1染色检测线粒体膜电位，BSNPs+US组红/绿比值显著降低，表明线粒体去极化。(h) Western blot检测凋亡相关蛋白（Bax、Bcl-2、cleaved caspase-3），BSNPs+US组促凋亡蛋白上调。(i) 泡沫细胞活力MTT assay，BSNPs+US组活力显著下降。
图4. 体内抗动脉粥样硬化疗效： (a) AS兔模型建立及治疗方案示意图。(b) BSNPs静脉注射后的药代动力学曲线（双室模型，t₁/₂α=0.216 h，t₁/₂β=6.793 h）。(c) 髂-股动脉中Bi含量随时间变化（12 h达峰）。(d) 对照组、BSNPs组、US组和SDT组的代表性IVUS图像（基线及随访），SDT组斑块无明显进展，对照组进展至严重狭窄。(e) 离体动脉大体照片及Ce6-BSNPs的荧光成像，SDT组管腔通畅、荧光信号强。(f) 各组动脉的油红O、H&E、CD68和OPN染色，SDT组斑块面积、巨噬细胞浸润和OPN表达显著降低。
结论
本研究开发了一种集成IVUS成像与声动力治疗的单一导管平台，实现了对动脉粥样硬化斑块的精准诊疗。通过缺陷工程制备的压电BSNPs，在OPN靶向介导下蓄积于泡沫细胞，经脉冲超声触发产生ROS，诱导线粒体凋亡，减少脂质蓄积。在兔动脉粥样硬化模型中，IVUS引导的SDT治疗有效阻止了斑块进展，且未引起明显的全身毒性或主要器官损伤。该策略通过单一导管内的参数调控无缝切换高分辨率成像和治疗模式，解决了深部动脉斑块能量递送不精准的难题，为冠状动脉等深部血管病变的精准治疗提供了新的临床转化思路。此外，该平台具有扩展至其他管腔病变（如腔内肿瘤、支架内再狭窄）诊疗的潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.6c01815