HAE治疗目标、药物

HAE的治疗总体可分为三种治疗场景：长期预防治疗，降低发作频率和严重程度；急性发作按需治疗，可缩短发作时时间和降低严重程度；短期预防治疗，当患者暴露于已知的刺激时预防发作。

现今，全球专家一致公认的HAE治疗目标是完全控制疾病，使患者生活正常化。国际 WAO/EAACI 指南指出，这一目标目前只能通过长期预防治疗来实现^[1]。我国遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识也提出，对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防治疗，目的是减少HAE 对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生^[2]。

弱雄激素达那唑自1986年开始用于HAE患者的治疗，是我国HAE患者的较为常用的长期预防药物之一^[3]。一项纳入我国74例患者（服用达那唑时间为2-26年）的回顾性分析^[3]结果显示，使用初始剂量为600mg/day的达那唑治疗，71名患者（96%）未发作。剂量减至400mg/day时，71名患者中57人（80%）维持完全缓解；使用剂量为200mg/day，57名患者中16人完全缓解，41人部分缓解。研究表明达那唑能有效减少HAE患者的发作频率，是HAE患者长期预防治疗的有效方式之一。但是绝大多数患者会发生较多的不良反应，比如肝损伤、体重增加、脂溢性皮炎、痤疮、月经不调等，且不良反应的发生与使用剂量密切相关，需密切关注^[4]。

拉那利尤单抗是全球首个针对HAE的单克隆抗体药物，可靶向抑制HAE患者体内活化的血浆激肽释放酶，获批用于12岁及以上患者预防HAE的发作（图1）。拉那利尤单抗于2020年在中国获批，并于2023年纳入国家医保目录。拉那利尤单抗是WAO/EAACI 指南推荐的一线长期预防治疗药物^[1]。

图1 HAE激活激肽释放酶-激肽酶系统循环途径及拉那利尤单抗作用靶点

作为我国HAE长期预防治疗的新选择，拉那利尤单抗的疗效和安全性都值得肯定。HELP OLE研究^[5]是拉那利尤单抗三期HELP研究的延长研究。其中，Rollover组为参加过HELP研究的109例患者，Nonrollover组为未参加过HELP研究的103例患者，拉那利尤单抗的平均治疗时间为30个月。结果表明，与基线相比，拉那利尤单抗使总体平均发作率降低87.4%（图2）。最常见的治疗相关不良事件为注射部位反应，如疼痛、发红、损伤、肿胀、瘙痒。发生率为总注射次数的19.2%，大多数为轻度(98.8%) 。

图2 HELP OLE研究结果

此外，真实世界EMPOWER研究，对美国和加拿大HAE患者中应用拉那利尤单抗的真实世界疗效进行评估^[6]。EMPOWER研究预计为期36个月，期中分析结果显示：已入组102例HAE患者，新使用拉那利尤单抗患者组中，与拉那利尤单抗治疗前相比，治疗期间的HAE总体发作频率降低89%，其中稳态期下降92%（图3），并在长期使用拉那利尤单抗患者中得到维持。在安全性方面，35.5%的拉那利尤单抗治疗患者发生治疗后出现的不良事件（TEAE），其中，94.8%的治疗后出现的不良事件（TEAE）为轻度或中度。总体而言，无论是否接受过HAE治疗，启动拉那利尤单抗治疗后均可降低患者HAE发作率，且安全性良好。

图3 EMPOWER研究期中分析结果

病例治疗方案分享

上期的这位患者曾反复出现面部及全身多处水肿，每月发作1-2次。在确诊为遗传性血管水肿（HAE）后，首先进行了按需治疗，症状明显缓解。后于2022年5月10日起，开始皮下注射“拉那利尤单抗注射液”300mg，每月2次，进行长期预防治疗。患者自皮下注射“拉那利尤单抗注射液”后，未再发作水肿，患者焦虑的情绪缓解，生活质量明显提高。拉那利尤单抗注射期间无药物相关不良反应发生（数据记录到2022年11月25日截止）。

专家点评

由于HAE发病率低，临床医师对其认识不足，同时HAE的临床表现复杂多样，易与其他疾病重叠。因此，HAE的早期诊断较为困难，常被误诊为过敏性血管性水肿、阑尾炎、消化性溃疡等。为有效降低误诊率、漏诊率，根据国际指南的推荐，对于疑似HAE患者，可先行送检补体C4检测，若C4浓度降低，进一步送检C1-INH浓度和功能检测^[1]。长期预防治疗是HAE治疗的基石。多年来，达那唑一直是我国HAE患者常用的长期预防治疗用药，可以较为有效地帮助患者控制病情。拉那利尤单抗，作为全球首个用于预防HAE发作的全人源单克隆抗体，疗效和安全性都值得肯定。患者HAE发作频率明显降低，生活质量明显改善。目前，拉那利尤单抗也已进入国家医保目录。相信急性期按需治疗联合长期预防治疗，定能更好地实现HAE“零发作”的治疗目标，守护患者健康。

参考文献：

[1] Maurer M, et al. Allergy. 2022 Jul;77(7):1961-1990

[2] 中华医学会变态反应学分会，中国医师协会变态反应医师分会. 中华临床免疫和变态反应杂志.2019; 13:1-4

[3] Xu Y, Zhi Y. Chin Med J 2022;135:2642–2643.

[4] Guo YS, et al. Orphanet J Rare Dis . 2022 Nov 2;17(1):399.

[5] Banerji A, et al. Allergy. 2022 Mar;77(3):979-990.

[6] Johnston DT, et al. Presented at: AAAAI Annual Meeting; February 25–28, 2022; Phoenix, AZ, USA.

Tags： 治疗篇｜HAE患者长期预防治疗新希望