一直以来，FDA都被认为是以权威性，客观性而著称的，但在近年来，肉眼可见地这种形象在逐步走向崩塌。此前的阿尔兹海默症药物Aduhelm就是典型。

5月15日，发表于顶级医学期刊BMJ上的一篇评论文章就将矛头直指FDA，作为作者的前FDA医学评论专家David B Ross认为，FDA的“科学性”走向衰弱已经是一发不可收拾。

自从上世纪60年代出现“反应停”海豹胎事件后，FDA一直要求制药公司拿出证明药物有效性的“实质性证据”，这种证据必须由“充分的、控制良好的调查”组成。但现在这一环节现在却被人为颠覆了。

即：即使没有证据表明这款药物有效，FDA还是会批准这款药物上市。

一个更具有典型例子是2019年复合抗生素Recarbrio获批。

FDA的科学家曾表示，他们无法从默沙东公司的一种新的复合抗生素Recarbrio的临床试验中得出任何推论，但即使如此该机构还是批准了Recarbrio。 没有任何证据去支持Recarbrio上市

Recarbrio是亚胺培南、西司他丁和Relebactam的复方制剂。由默沙东公司开发，是在几十年前的默沙东开发的抗生素亚胺培南(亚胺培南-西司他丁)的基础上添加了一种新的β-内酰胺酶抑制剂药物Relebactam，

该药物一个疗程的费用在4000美元到15000美元之间，相比之下，默沙东公司的旧抗生素的普通版本亚胺培南只需几百美元。

在一份299页的FDA备忘录中，FDA记录了对Recarbrio的证据评估，其中FDA的一个审查小组得出结论，默沙东公司研究了错误的患者群体来评估新药的额外益处，审查小组还表示尿路感染试验表明，Recarbrio的有效性比更老、更便宜的亚胺培南差21%。（该非劣性临床原定的临床是15%，21%实际上已经远远超标了，且一般非劣性临床的标准是10%。）

而最终，FDA竟然不是通过默沙东公司已经进行的临床而进行批准，而是批准该药物用于“治疗选择有限或没有替代治疗选择”的患者，而没有替代治疗选择的患者的临床则在事实上没有进行过。后续默沙东提供的在亚胺培南非易感感染患者中进行的Recarbrio小规模试验的数据也遭到了怀疑，因为从微生物学的角度来看，很少有患者因碳青霉烯耐药肠杆菌而感染。

当BMJ的编辑们向临床试验论文的作者Matthew Sims咨询后，他表示，有一些方法能够将药品推向市场，但这也不是他的决定。

他的逻辑在于，亚胺培南既然有效，在其基础上开发的Recarbrio也会有效，只需要做个临床试验表明不劣于即可。

但问题是现在不劣于上却差了21%。

这就不是不劣于，而是较为明显的劣于。

而最后FDA甚至没有根据默沙东公司申请的临床试验做出决定，而是根据过去证明亚胺培南有效的证据，加上体外(实验室)研究和动物感染模型，而不是法律要求的人体试验证据，来证明新的relebactam成分的合理性。

而从程序上来说，这一审批更是存在黑盒问题，在上市前，FDA并没有召开外部咨询委员会的公开会议，因为按理来说，有效性存在21%巨大的差异是具有争议性的，FDA理应该召开外部专家咨询会。

而且按照美国法律，一般是要求FDA在批准任何新分子实体的申请之前，必须召开咨询委员会会议，除非FDA提供不这样做的理由。

但问题是FDA的回复是这种机制可能会被应用于NME(新分子实体)的每一个NDA(新药申请)，违背了该法规的整个目的。

也就是说，最终FDA用了“不需要给理由”来给了不召开咨询委员会的“理由”。

哈佛大学康特威医学图书馆医学历史中心主任、初级保健医生Scott Podolsky担忧FDA这样的行为倒退了60年，回到了当年那个假药横行，反应停导致海豹胎的年代。

而BMJ还联系当时的CDER主任，现在的FDA首席副专员Janet Woodcock，但回答几乎是千篇一律的“不知道，不清楚，现在不在这个领域工作，也许最好再去联系CDER”。

那么BMJ接下来又去询问了CDER，而CDER发言人在一封电子邮件中告诉BMJ说，FDA在批准Recarbrio时“应用了监管灵活性”，并重申了在体外，动物模型，疾病致命性等上述原因。这也等于什么都没有说。

BMJ的编辑Doshi对此抛出了一个问题，所以这种监管灵活性就能够使FDA在没有对Recarbrio进行“充分和良好控制的调查”的情况下得出Recarbrio符合法律“实质性证据”标准的结论？

而当这一问题抛给了FDA时，FDA则拒绝回答该问题。

David B Ross认为Recarbrio的批准是一个标志性事件，他警告这会让人们回到药物有效性是事后想法的时代。尽管FDA对这一批准沾沾自喜。 到底是什么导致了FDA的腐败？

大部分责任必须归咎于FDA对行业付费用户（药企）的依赖。在过去的三十年里，FDA年度药品预算中由这些费用构成的比例已经从不到10%(1994财年)上升到超过三分之二(2023财年)。

此外，1997年FDA现代化法案和21世纪治疗法案提供的诱人的“监管灵活性”已经普遍化，这使FDA的领导层和管理者甚至能够通过向下定义有效性来否认科学事实。为了避免困难的选择和艰难的决定，FDA越来越多地接受非劣效性试验(反之亦然)，而忽略了由误用引起的严重的监管、临床和伦理问题。

不过，FDA科学文化的腐败仍然是导致安全性和有效性标准恶化的罪魁祸首。在该文作者David B Ross任职FDA期间，临床的项目经理们还会赞赏地谈论“精心制作的批准”，好像这是监管戏法的巧妙展示，而不是科学捏造的行为。但是现在对Recarbrio的批准表明，自那以来，情况有所恶化。FDA领导层对有意义的同行评审、透明度和问责制表达了持续性的敌视，这使得这一机构内部自我更新新血液的前景更为暗淡。

在2016年批准杜氏肌营养不良症药物Exondys 51（来自是Sarepta Therapeutics）的时候，这一现象又表现为了FDA内部外部不和，当时CDER主任Janet Woodcock（上文的同一人）在专家咨询会前警告那些咨询会的专家未能批准一种“实际上对毁灭性疾病有效的药物”的“极端”后果。且在会议期间，委员会成员发现自己“承受着来自大量公众观众的强烈和几乎不间断的压力”，这些观众挤满了患者和倡导者，除了一人以外，所有人都提供了支持批准的证词。

但是专家们的决议仍然反对该药物批准。此外，FDA的药品评价I办公室（ODE I）主任Ellis Unger也给出了相似的意见

可即便如此，现任FDA局长Robert Califf竟然还在事后“拉偏架”，声称这只是“专家审查临床证据时出现的常见分歧”。而Robert Califf自己也常常因为和各大药企交往过密且收取了不少咨询费而被指责，特别是拜耳的利伐沙班案。

最后FDA并没有听从专家委员会的建议，而是批准了Exondys 51，可问题是，到现在还未读出III期验证性临床以支持其加速批准的有效性。

反倒是Sarepta Therapeutics公司，同一个套路奏效了三到四次，现在FDA咨询委员都会以8:6的投票结果支持加速批准SRP-9001了。

就像David B Ross所言，“对于这种令人沮丧的局面，我们还能做些什么呢？”

通过增加披露透明度，增加预算的方法似乎令人担忧，而在《Freedom of Information Act》的解释权中，FDA重新定义了解释权，以大幅缩小其发布信息的范围。

他最后警告道：应当铭记，对于一项成功的技术，现实必须优先于公共关系，因为自然不会被愚弄。

 

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