急性髓性白血病(AML)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤。接受最密集治疗的患者中有近50%不可避免地会复发，可能是由于耐药白血病干细胞(LSCs)的持续存在。AML细胞(尤其是LSCs)高度依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)存活，但OXPHOS过度活跃的机制尚不清楚，也缺乏抑制OXPHOS的非细胞毒性策略。

2023年5月22日，浙江大学应美丹团队在Blood在线发表题为“Palmitoyltransferase ZDHHC21 regulates oxidative phosphorylation to induce differentiation block and stemness in AML”的研究论文，该研究首次证明棕榈酰转移酶ZDHHC21是AML细胞中OXPHOS高活性的关键调节因子，ZDHHC21的缺失/抵抗可以通过抑制在AML细胞中的OXPHOS有效地诱导了骨髓分化并削弱了干性潜力。有趣的是，FLT3-ITD突变的AML细胞表达了更高水平的ZDHHC21，并且对ZDHHC21抑制表现出更好的敏感性。在机制上，ZDHHC21特异性催化线粒体激酶AK2的棕榈酰化，并进一步激活白血病母细胞中的OXPHOS。

抑制ZDHHC21可抑制AML细胞的体内生长，延长AML细胞系和PDX-AML原细胞接种小鼠的存活时间。此外，靶向ZDHHC21抑制OXPHOS可显著消除AML原细胞，提高复发/难治性白血病的化疗效果。总之，这些发现不仅揭示了棕榈酰基转移酶ZDHHC21在调节AML氧化磷酸化中的新的生物学功能，而且还表明抑制ZDHHC21是AML患者，特别是复发/难治性白血病患者的一种有前景的治疗方案。

急性髓系白血病(AML)是一种以造血干细胞/祖细胞积累为特征的高致命性恶性肿瘤。尽管对分子发病机制有了显著的了解，治疗也有了适度的进展，但AML患者的5年生存率只有令人沮丧的25-30%。目前AML的标准治疗策略是阿糖胞苷加蒽环类药物，但患者不可避免地经受疾病持续/复发。AML患者迫切需要新的治疗策略。

AML细胞的生存高度依赖线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)。重要的是，增加的OXPHOS依赖性通常是癌症干细胞和化疗耐药AML细胞的标志。靶向OXPHOS是治疗AML，特别是复发/难治性白血病的一种很有前景的策略。AML原细胞易受OXPHOS的药理学阻断，如线粒体复合物I抑制剂和ETC复合物亚基合成抑制剂(替加环素)。这些抑制剂在AML细胞中可诱导细胞凋亡，但由于其直接靶向线粒体复合物而对正常细胞具有细胞毒性，因此仍存在细胞毒性问题。目前为止已经产生了有限的机制证据来揭示OXPHOS的病因因素，但缺乏独特的干预策略来选择性地调节AML细胞中的OXPHOS。

ZDHHC21缺失对异种移植动物模型白血病发生的体内影响（图源自Blood ）

翻译后修饰(PTMs)调控蛋白的定位、稳定性、蛋白-蛋白相互作用和转录。在病理条件下，PTMs经历异常平衡，导致底物的变化。PTM是可逆的，因此，可以创建新的方法来选择性地纠正异常的PTM改变。棕榈酰化对于致癌基因(如NRAS和EGFR)和肿瘤抑制基因(如SCRIB)的功能都是必不可少的。S-棕榈酰化是可逆的，由含有锌指DHHC型(ZDHHC)家族的棕榈酰转移酶催化。新出现的证据表明ZDHHC在肿瘤发生中的关键作用。到目前为止，棕榈酰化对OXPHOS的影响及其在白血病发生中的作用仍然没有定论。

该研究首次证明了AML细胞的能量优势是通过ZDHHC介导的线粒体代谢激活获得的。ZDHHC21的缺失可以诱导AML细胞，特别是FLT3-ITD突变的白血病细胞的髓系分化，并根除复发/难治性AML中的白血病母细胞。该研究有助于人们了解AML中OXPHOS依赖性的遗传格局，而且为设计靶向白血病分化的新疗法提供了新的见解。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2022019056

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