噪声性听力损失(NIHL)是最常见的听力损失类型之一，在世界范围内发病率很高，也是年龄相关性听力损失和耳鸣的主要原因。世界卫生组织(WHO)估计，世界上有10%的人口暴露在可能导致NIHL的声音水平下。人们普遍认为NIHL是一种多因素遗传疾病，估计遗传率为36%至40%。理想情况下，鉴定修饰性基因变异可能有助于保护NIHL高危人群。几十年来，许多遗传学家一直在寻找易患或保护NIHL的基因。然而，大多数NIHL的遗传易感性研究是在独立的已知候选基因中进行的，很少基因组层面的研究来鉴定新的易感变异，且未得到进一步的功能学验证。

2023年3月20日，上海交通大学吴皓及黄治物共同通讯在National Science Review 在线发表了题为“A common variant in AAK1 reduces risk of noise-induced hearing loss ”的研究论文[1]，该研究基于大样本噪声暴露队列，发现在同等职业噪声暴露人群中，适配器相关激酶1 (adaptor-associated kinase 1, AAK1) 常见变异rs1396793位点T/T基因型人群的听力明显好于G/T和G/G基因型人群，AAK1 rs1396793 T/T型对应的基因敲入小鼠在噪声暴露后同样表现出更好的听觉脑干反应阈值和I波幅值，为噪声性听力损失的基因筛查和靶向治疗提供了新思路。

噪声性听力损失是最常见的听力损失类型之一，也是与年龄相关听力损失和耳鸣的主要原因。世界卫生组织估计，全球约10%人口受到噪声性听力损失的威胁。噪声性听力损失被认为是遗传和环境因素共同导致的复杂疾病，几十年来，遗传学家一直在寻找其易感或保护基因，研究瓶颈主要在于难以准确控制噪声暴露水平以识别真正的噪声性听力损失易感和耐受人群。

针对这一科学问题和研究瓶颈，上海交通大学医学院附属第九人民医院吴皓教授团队前期建立了大样本职业噪声暴露人群队列，长期致力于噪声性听力损失的临床表型和影响因素研究[2, 3]，开发了噪声暴露评估问卷[4]。在该研究中（图1A），通过精细的噪声暴露剂量计算、听力健康调查和精确的纯音听阈测试，从11070名中国汉族噪声暴露人群中筛选出性别、年龄、噪声暴露类型和剂量等因素匹配的噪声性听力损失极端易感组（表现为典型的高频切迹听力图）和耐受组（全频听力正常）共201例（图1B），通过全外显子组测序发现染色体2p13.3上AAK1基因5'UTR区域内的rs1396793与噪声性听力损失耐受关联最强（P = 1.07×10^-13，OR= 0.13，95%CI：0.08 - 0.20），并进一步在1469名噪声暴露人群中验证AAK1 rs1396793 T / T型等位基因是高频听力损失的保护因素（beta = -2.35，SEM = 0.95，P = 0.013）(图1C和1D)。

AAK1基因编码Ark1 / Prk1家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过磷酸化AP-2μ来调节网格蛋白介导的内吞作用。吴皓教授团队首次证实了AAK1在小鼠耳蜗毛细胞和螺旋神经节神经元中高度表达（图1E），并发现Aak1^-/-的基因敲除小鼠表现为失真产物耳声发射和听觉脑干反应阈值升高，外毛细胞纤毛退化。AAK1 rs1396793对应的基因敲入小鼠在慢性噪声暴露后，Aak1 ^{T / T}型小鼠在较高频率下的听觉脑干阈移和I波幅值下降均显著低于Aak1 ^{T / G}和Aak1 ^{G/ G}型小鼠（图1F）。

该研究首次证明，AAK1是维持正常听觉功能所需的重要蛋白，AAK1的5'UTR中rs1396793变异与噪声性听力损失风险降低相关。rs1396793是东亚，南亚和非洲人群中的常见变异（MAF分别为0.372，0.164和0.193），基于这种常见变异进行基因筛查可能为噪声性听力损失的预防和干预提供经济、有效的策略。此外，鉴于 AAK1在听觉系统中关键作用，其可能是噪声性听力损失极具前景的治疗靶点。

图1. 发现AAK1 rs1396793变异降低噪声性听力损失风险（图源自National Science Review ）

参考文献

1. Wang Q, Wang X, Yang T et al. A common variant in AAK1 reduces risk of noise-induced hearing loss. National Science Review. 2023. doi: 10.1093/nsr/nwad080

2. Wang Q, Qian M, Yang L et al. Audiometric Phenotypes of Noise-Induced Hearing Loss by Data-Driven Cluster Analysis and Their Relevant Characteristics. Front med (Lausanne). 2021; 8: 662045. doi: 10.3389/fmed.2021.662045

3. Wang Q, Wang X, Yang L et al. Sex differences in noise-induced hearing loss: a cross-pal study in China. Biology of sex differences. 2021; 12(1): 24. doi: 10.1186/s13293-021-00369-0

4. Han K, Wang Q, Yang L et al. Development and initial validation of the Chinese Version of the Noise Exposure Questionnaire (C-NEQ). BMC public health. 2022; 22(1): 207. doi: 10.1186/s12889-022-12648-5

Tags： NSR：上海交通大学吴皓/黄治物发现AAK1基因常见变异降低噪声性听力损失风险