类风湿关节炎（RA）是一种系统性自身免疫性疾病，常出现软骨及骨的炎症性破坏，若控制不佳可致畸，严重影响患者的生活质量^[1]。随着我国人口老龄化程度的持续加重^[2]，老年起病的RA(EORA) 受到越来越多的关注。既往研究发现，与青壮年起病的RA（YORA）相比，EORA 病程特点、临床表现、合并症及治疗方式存在诸多不同^[3-4]。由于免疫系统随着年龄的增长也会发生相应变化，EORA作为RA的一类特殊亚型，其独特的临床特点可能与免疫衰老等因素相关^[5-6]。本研究主要探究EORA的临床特征及外周血免疫细胞亚群特点，以增加对EORA的进一步认识，从而有助于对该类患者实施更科学的慢病管理。

1.资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究。以2023年3—12月于新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科住院治疗的RA患者为研究对象。

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟制定的RA分类标准^[7]，由2名以上风湿免疫专科医生确诊为RA。

排除标准：（1）临床资料不完整；（2）合并干燥综合征、系统性红斑狼疮等其他结缔组织疾病。

本研究已通过新疆维吾尔自治区人民医院伦理审查委员会审批（审批号：KY2021101507），并豁免患者知情同意。

1.2 观察指标

收集患者的人口学资料（包括年龄、性别、吸烟史）、临床特点（包括肿胀、压痛关节数），关节外表现（包括类风湿血管炎、类风湿结节、肺间质病变、胸腔积液、心包炎、贫血），基线实验室指标［包括白细胞、血红蛋白、血小板、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、白蛋白、凝血功能、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、外周血淋巴细胞亚群等］，计算 RA患者28关节疾病活动度评分（DAS28）。根据起病年龄，将患者分为EORA组(≥60岁)和YORA组(＜60岁)，比较两组的临床特征及外周血免疫学指标。

1.3 样本量计算

本研究以DAS28-ESR评分为指标进行样本量估算。在检验水准a为0.05，检验效能（1-β）为80%的情况下，计算EORA组及YORA组所需样本量最低分别为76例。

1.4 统计学处理

采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析，年龄等符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；关节肿胀数、压痛数等非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数（百分数） 表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2.结  果

2.1 人口学特征

共入选符合纳入和排除标准的RA患者187例，其中男性57例（30.5%），女性130例（69.5%），年龄27~86岁，平均年龄（62.1±12.0）岁。EORA组89例，YORA组98例，EORA组男性患者比例（39.3%比22.4%，P=0.012），吸烟患者比例（14.7%比3.1%，P=0.005）均显著高于YORA组。

2.2 关节受累情况

EORA组关节肿胀数为6（2，11）个、压痛数为8（4，13）个，以大关节起病者48例（53.9%），DAS28-ESR为4.3(2.8，5.3)分，DAS-CRP为4.0（2.7，5.0）分。YORA组关节肿胀数为3（1,7）个，压痛数为5（3,9）个，以大关节起病者23例（23.5%）。DAS28-ESR为3.4(2.1，4.7)分，DAS-CRP为3.2（2.4，4.9）分。EORA组患者的关节肿胀数、压痛数、大关节起病比例及DAS28评分均显著高于YORA组（P均＜0.05），详见表1。

表1 EORA组与YORA组临床特征比较

2.3 关节外表现

EORA组合并间质性肺疾病(ILD)的患者比例（21.4% 比3.1%，P=0.000）、合并贫血患者比例（10.1%比3.1%，P=0.049）均显著高于YORA组。在胸腔积液、类风湿血管炎、类风湿结节、心包炎等表现方面，两组差异无统计学意义（P均＞0.05），详见表1。

2.4 一般实验室检测

EORA组的CRP［12.3(3.9,33.2)mg/L比5.5(1.8,16.9)mg/L，P=0.000］、ESR［30.5(15.0,63.0)mm/h比19.0(8.0,41.0)mm/h，P=0.006］、纤维蛋白原［（3.6±1.4）g/L比 (3.1±1.4)g/L，P=0.037］、D-二聚体［1.3 (0.6,3.2)mg/L比0.8(0.4,2.2)mg/L，P=0.013］水平均高于YORA组，白蛋白［(34.4±5.5)g/L比(37.7±5.7)g/L，P=0.000］、血红蛋白［(107.7±21.4)g/L比(120.1±16.2)g/L，P=0.028］水平均低于YORA组，详见表1。

2.5 外周血免疫学指标

与YORA组相比，EORA组CD4辅助/诱导T细胞百分比较低，两组比较差异有统计学意义［（44.1±10.6）%比(48.8±10.7)%，P=0.045］。EORA组CD16⁺CD56⁺自然杀伤（natural killer,NK）细胞比例［（14.8±8.9）%比(10.1±3.7)%, P=0.003］、CD16⁺CD56⁺NK细胞计数［（230.2±156.7）个/μL 比(155.9±106.5)个/μL,P=0.014］均高于YORA组，详见表2。

表2 EORA组与YORA组外周血免疫细胞比较

3.讨  论

本研究通过对187例RA患者的临床资料进行分析，结果发现，相比YORA组患者，EORA组男性、合并ILD、贫血患者比例更高，且以大关节起病更常见，关节肿胀数、压痛数更多，炎症反应更重。外周血免疫指标方面，EORA组CD4+T细胞比例低于YORA组，而NK细胞比例和绝对值计数升高，为EORA的精准治疗提供了一定依据。

随着人口老龄化程度的持续加深，老年RA人群正在不断扩大^[8]。与YORA患者相比，EORA患者的疾病活动度更高、共病种类更多，对抗风湿药物的选择存在一定局限性^[9-10]，该类群体的慢病管理存在较大挑战。

本研究显示，EORA组男性更多见，这与国内外研究结果一致^[11-13]。EORA组男性多见可能与性激素水平对免疫系统的影响有关，女性绝经后雌激素和孕酮水平下降，可能导致RA发病率降低，而老年男性雄激素水平降低则可能是RA患病风险增加的原因之一^[9]。一项前瞻性队列研究显示，EORA患者整体预后较差，临床、超声和影像学预后均差于YORA组，且常常急性起病，呈风湿性多肌痛样发作特点，以大关节起病为主，提示EORA可能是RA疾病谱中独特的亚型^[14]。

本研究显示，EORA组关节外表现以ILD和贫血更多见，且ESR、CRP、纤维蛋白原等炎症指标更高，白蛋白水平更低，与谢建民等^[15]的研究结果一致。EORA患者贫血可能与慢性炎症导致的铁利用障碍有关，而炎症状态也会让患者消耗更重，因此血白蛋白水平更低。文献报道，男性RA患者更易合并ILD，甚至以ILD为初发表现，后出现关节受累，EORA组男性患者更多，可解释ILD发生更常见，也可能与炎症更重、疾病活动度更高甚至吸烟有关，免疫衰退以及反复慢性炎症均可能促进ILD的发生^{[11,13,15-16]}。由于ILD是RA患者预后不良甚至死亡的高危因素^[13]，因此在临床工作中，对于老年起病的男性RA患者，需重视ILD的筛查和管理，早期治疗可改善预后。

老年人的免疫系统处于一种慢性、低炎症状态，其细胞和组织中炎症标志物的水平升高，这与免疫系统的衰老和免疫细胞的重构密切相关^[17-18]。本研究显示，EORA组NK细胞百分比及绝对值计数均高于YORA组。NK细胞具有很强的细胞溶解和免疫调节活性，可通过释放大量的细胞因子和趋化因子参与诸多疾病的病理过程，正常人群50岁以后NK细胞数量有一定的下降趋势^[19]。动物研究发现，NK 细胞通过产生白细胞介素-4和干扰素-γ，以及抑制转化生长因子-β的产生促进关节炎的发生^[20]。EORA组疾病活动度高，炎症更重，因此NK细胞数量也会升高。EORA组CD4⁺T细胞较YORA组稍减低，考虑与免疫衰老存在相关性。综上所述，RA患者免疫细胞构成可能随着年龄增长发生变化，因此在EORA治疗时可选择更合适的治疗靶点和治疗药物。

本研究不足之处为未能同时分析随诊后患者转归、对治疗的反应等相关数据。期待后续可进行前瞻性队列研究，进一步深入探讨 EORA患者对不同治疗方案的反应及达标、预后等情况，为EORA的精准防治提供更多依据。

综上，EORA患者具有特殊的临床特征，包括且不限于男性、合并ILD、贫血、低白蛋血症多见，关节累及范围更广、更重，炎症指标、疾病活动度更高等。此外，EORA组的NK细胞数目高于YORA组提示免疫状态可能存在不同，未来可进一步深入研究，探讨和寻找EORA新的治疗靶点。

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