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在现实生活中，配偶之间经常会夸张地抱怨对方的行为让自己少活几年，而过去在模式动物上的研究显示，在某种程度上，这种抱怨可能是真的。表型研究显示，雄性和雌性的寿命都会因为接触异性而缩短，而这与生殖无关。例如，精液中的特定成分、信息素或某些分泌的化合物都被证明会缩短异性寿命，但是这种在异性面前加速衰老的机制在很大程度上仍然是个谜。
生殖系统通过相互竞争的抗衰老和促衰老信号来调节体细胞衰老。去除生殖细胞系会通过包括胰岛素和帕霉素信号通路在内的保守途径延长体细胞寿命，而生殖细胞系过度活跃则会通过未知机制来缩短寿命。
2023年1月9日，新奥尔良大学 Shi Cheng 和普林斯顿大学 Coleen Murphy 在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：piRNAs regulate a Hedgehog germline-to-soma pro-aging signal 的研究论文。
该研究确定了一个piRNA-Hedgehog信号通路，在秀丽隐杆线虫中，该通路调控雌雄同体线虫对雄性的反应并加速衰老。
具体来说，该研究对交配和未交配的秀丽隐杆线虫的生殖细胞系进行了转录分析，发现交配诱导的生殖细胞系过度活跃会下调piRNA，从而解除对Hedgehog相关基因的抑制，Hedgehog将生殖细胞系状态传递给体细胞，导致交配诱导的体细胞萎缩和死亡。
这种交配诱导的生殖细胞系piRNA下调和随后的Hedgehog信号传递到体细胞，使动物能够根据生殖细胞系的需求调整体细胞资源分配，优化生殖时机和生存。
在许多物种中，交配会缩短寿命，相关证据表明，这种现象在人类中可能也同样如此。例如，朝鲜古代宦官的历史资料显示，他们比正常男性多活了14-19年。但交配是否对人类寿命有影响仍有待确定。
对平均寿命为仅2-3周的秀丽隐杆线虫（C. elegans）的一系列突破性研究表明，衰老是由环境和遗传共同调节的。对秀丽隐杆线虫的研究也表明，生殖组织和体细胞组织之间的信号传递可以调节寿命，去除生殖细胞系会延长寿命。
秀丽隐杆线虫有两种性别，分别是雌雄同体和雄性，其中雌雄同体为主，秀丽隐杆线虫群体中雄性仅占比0.01%-0.1%，雌雄同体的性染色体为XX，而雄性则缺少1条X染色体。
与雄性交配，会缩短雌雄同体线虫的寿命，并导致生殖细胞系萎缩及脂肪和糖原损失，这之前被认为是由交配本身所调控的。然而，这些调控途径的下游后果，以及雌性生殖细胞系在交配反应中具体发生了什么变化，尚不清楚。
在这项研究中，Shi Cheng 和 Coleen Murphy 对已交配或未交配的雌雄同体秀丽隐杆线虫的生殖细胞系进行了mRNA和小RNA测序，以确定在已交配的雌雄同体中差异表达的基因和非编码RNA。
论文作者在交配的雌雄同体的生殖细胞系中观察到特定的piRNA下调，但在piRNA通路中没有明显缺陷。piRNA通路是交配诱导的收缩所必需的，其特征是在不发生细胞凋亡的情况下体长减少30%。
论文作者利用序列同源性通过生物信息学识别了一组可能的分泌蛋白，这些蛋白在交配的雌雄同体的生殖细胞系中被错误调节。通过对其中13个分子的靶向筛选，作者确定了两种Hedgehog样配体——WRT-1和WRT-10，这两种配体足以导致生殖细胞系收缩，并且是交配对寿命的有害影响所必需的。特别是，敲低wrt-1基因，能够消除50%的交配对寿命缩短的影响。
论文作者在交配雌雄同体的生殖细胞系中调控错误的piRNAs中确定了一个piRNAs子集，这些piRNAs靶向并下调了这些Hedgehog样配体，他们进一步证明，过表达靶向WRT-1和WRT-10配体的特异性piRNAs，足以调控交配所诱导的生殖细胞系收缩。
为了进一步充实这一信号通路，论文作者鉴定了Hedgehog样配体的可能的受体Patchd样受体（PTR-6和PTR-16），并证明这些受体在调控交配诱导的加速衰老中发挥作用。利用组织特异性RNAi，作者证明Hedgehog样配体在生殖细胞系中起作用，而Patchd受体同源物在肠道和皮下起作用。
在秀丽隐杆线虫中，雄性通过几种信号通路加速异性衰老
论文作者系统地描述了生殖细胞系中piRNA信号通路，该通路调控其分泌的配体目标到作用于躯体中各自受体的配体的表达。通过提供一种新的生殖细胞系-体细胞促衰老信号的全面机制见解，这项研究代表了我们对交配如何加速衰老的理解的重要进展。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-022-00329-2
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