5 月 23 日，PI3Kα/δ 抑制剂可泮利塞国内获批上市，作为单药疗法用于既往至少接受过两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

可泮利塞由拜耳公司研制，其早在2017年9月就已经被美国FDA批准用于三线治疗成人FL。此次获批是基于CHRONOS-1 研究，数据显示，对于此前已经接受了至少两次治疗但病情依然出现复发的滤泡性淋巴瘤患者，可泮利塞单药治疗的患者 ORR 为 59%，其中包括了 20% 的 CR；2 年 PFS 率为 33%，2 年 OS 率为 67%。

那么PI3K抑制剂是什么？作用机制包括哪些？

关于PI3K 抑制剂

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)属于脂激酶家族成员， 磷脂酰肌醇-3-激酶介导的信号通路是人体细胞内重要信号转导通路之一，此通路调节细胞的增殖、分化、凋亡等系列活动。

根据其结构和功能，可以将PI3K分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型3种类型，不同类型的 PI3K在人体生理活动中发挥着不同的功能。Ⅰ型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ 和PI3Kδ。

• 其中，PI3Kα 的突变与肿瘤的发生发展相关；

• PI3Kβ 能够激活血小板，与血栓性疾病的发展相关，并且在 PTEN 缺失的肿瘤中，PI3Kβ 会促进患者肿瘤的恶变；

• 而PI3Kγ 和 PI3Kδ 主要与免疫系统和造血系统有关，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切相关。

目前鉴定的PI3K抑制剂可分为三大类：

① 第一代抑制剂，即泛PI3K抑制剂，同时作用于所有不同的PI3K。

②第二代抑制剂PI3K亚型选择性抑制剂，仅作用于特定的亚型异构体

③第三代抑制剂，即PI3K-mTOR双重抑制剂。

目前，国内外上市的PI3K抑制剂以血液瘤为主，艾德拉尼是第一代口服PI3Kδ抑制剂，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

国内已有3款PI3K抑制剂获批滤泡性淋巴瘤 (FL)。

此次拜耳医药获批的可泮利塞属于双重抑制剂，即针对在恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型。

除外可泮利塞，其他已经上市的PI3K抑制剂还有石药集团度恩西布和璎黎药业/恒瑞医药的林普利塞。

度恩西布

度恩西布是一款靶向 PI3K-δ和 PI3K-γ双靶点的抑制剂，用于治疗既往至少经过二线治疗/复发的滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者。

中国首个高选择性PI3Kδ抑制剂-林普利塞

2022年11月9日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准璎黎药业/恒瑞医药的林普利塞（商品名：因他瑞）的新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治（R/R）滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。

2022 EHA年会公布其治疗R/R FL患者的中国II期临床试验的最新数据，数据显示，患者总缓解率（ORR）为79.8%，疾病控制率（DCR）达96.6%，12个月总生存（OS）率为91.4%！安全性方面，大多数不良反应可控，患者总体耐受性良好。

其他申报上市的有信达生物的帕萨利司和正大天晴的TQ-B3525。

帕萨利司（ PI3Kδ ）抑制剂此前已被纳入优先审评，拟用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

TQ-B3525（PI3Kα/δ）早前也已经被CDE纳入突破性治疗药物名单，适应症为既往至少二线治疗失败的复发╱难治滤泡性淋巴瘤。

挑战实体瘤

PI3K/AKTmTOR信号转导通路，简称PAM通路，大量研究发现该通路的异常激活是乳腺癌最常见的发病基础。

PI3KCA基因突变在Luminal A型乳腺癌中最为常见，突变率约45%，而且PI3K通路在HR+/HER2晚期乳腺癌中经常被过度激活，并与内分泌耐药有关。

因此，PI3K途径已经成为干预内分泌，抗性乳腺癌的重要治疗窗口。

2019年5月24，美国食品和药物管理局批准了Piqray（alpelisib）片，与内分泌疗法氟维司群联合使用，用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌（由FDA批准的测试检测），在基于内分泌的方案进展后或之后。

PI3K抑制剂治疗相关的药物不良反应，主要包括高血糖症、恶心、高血压。皮疹和腹泻等。

参考资料：

1.刘媛媛,张国平.治疗滤泡性淋巴瘤的新药——PI3K抑制剂copanlisib[J].医学理论与实践,2022,35(11):1931-1932.

2.任全广,姜永生.PI3K抑制剂在恶性肿瘤中的应用及研究进展[J].华中科技大学学报(医学版),2021,50(02):240-246.

3.罗志敏,朱迎春,宋春德.治疗乳腺癌的首个PI3K抑制剂Alpelisib[J].中国医药导刊,2020,22(03):182-186.

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