帕博利珠单抗

原发纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，其临床和生物学与经典霍奇金淋巴瘤重叠。PMBCL 的关键分子特征包括9p24.1中频繁的拷贝数增加/扩增，导致 PD-L1 和 PD-L2 上调以及B2M、CIITA、CD58、CD274和 PDC1LG2 中复发性基因异常，这有助于免疫抑制性肿瘤微环境，这一系列分子特征使 PMBCL 成为免疫检查点抑制剂靶向治疗的理想肿瘤。

 

PD-1 抑制剂治疗复发性PMBCL具有良好的早期安全性和疗效信号。在一项 Ib 期研究中，帕博利珠单抗治疗复发性/难治性 PMBCL 患者，61%的患者发生药物相关不良事件 (AE)，其中大多数为1-2级，没有患者因毒性而中止治疗；总缓解率 (ORR) 为41%(7/17)，包括2例达到完全缓解 (CR) 的患者和5例达到部分缓解 (PR) 的患者。随后的 II 期 KEYNOTE-170 研究在53例复发/难治性 PMBCL 患者中评估了帕博利珠单抗，中位随访12.5个月的ORR为45%（13%为CR），中位缓解持续时间未达到。

 

 

 

纳武利尤单抗联合抗 CD30 抗体偶联药物维布妥昔单抗也在复发性/难治性 PMBCL 患者中得以探索，在一项 II 期研究中，联合治疗的 ORR 为73% (37% CR)，中位随访时间为11.1个月。

 

上述研究为复发/难治性 PMBCL 的免疫检查点抑制提供了强有力的支持，只是随访较短。而长期随访对于了解缓解的持久性以及远期不良反应的出现非常重要，这在免疫检查点抑制剂中特别重要，因为免疫介导的不良事件可能在稍后的时间点出现。

 

近日《Blood》简短报道了KEYNOTE-170 研究中位随访48.7个月的最终分析结果，也是接受免疫检查点抑制剂治疗的 PMBCL 患者最长随访研究，可了解缓解持久性和远期毒性。结果证实，达到完全缓解的患者在4年随访时可持续缓解而无额外治疗，表明部分复发性 PMBCL 患者可通过免疫检查点抑制剂实现治愈。

 

该研究入组了≥18岁的复发性/难治性 PMBCL 患者，这些患者在造血干细胞移植后出现疾病进展或不适合移植，并且既往接受过至少2种治疗。帕博利珠单抗以 200 mg IV 给药，每3周一次，持续2年。24%的患者完成了所有两年的治疗。

 

ORR 为41.5% (20.8%CR)，4年 PFS 和 OS 分别为33%和45%。22.6%的患者发生3/4级治疗相关AE，7.5%的患者因治疗相关 AE 而中断治疗。共6例患者发生9起免疫介导的AE，包括1例3/4级肺炎。该研究的安全性特征是可靠的，但仍需要更大的队列来了解该人群中的全部 AE。

 

 

讨论&总结

本研究的几个关键结果将为 PMBCL 的治疗决策提供信息。首先，有相当一部分患者从 PR 转换为CR（18例初始 PR 患者中的7例），所有患者的中位至 CR 时间为2.7个月，表明初始 PR 的患者应继续治疗并密切观察。其次，在达到 CR 的11例患者中，在数据锁定时均保持CR而未接受干细胞移植巩固或其他额外治疗，这在多线治疗人群中是非常显著的（中位3线既往治疗，范围2-8）；鉴于 PMBCL 的侵袭性，大多数复发发生在早期，该结果表明达到 CR 的患者亚组中帕博利珠单抗单药治疗可能具有治愈性。最后，在事后分析中，原发难治性疾病患者 (n=16) 的结局较差，ORR为25%，无患者达到CR；该高危组患者可能需要除帕博利珠单抗单药治疗外的额外治疗。

 

 

由于本研究明确确立了免疫检查点抑制剂在 PMBCL三线治疗中的作用，PMBCL的下一个重要问题是免疫检查点抑制剂在二线甚至一线治疗中的作用。对于疾病局限于纵隔的患者，二线治疗的标准方法包括化疗，随后进行自体干细胞移植和/或放疗。CD19 CAR-T 治疗在复发性/难治性 PMCBL 中也显示出疗效，但CAR-T 在 B 细胞淋巴瘤中的里程碑研究仅纳入了少量 PMCBL 患者，因此 CAR-T 在复发性/难治性 PMBCL 中的作用尚不明确。而免疫检查点抑制剂融入 PMBCL 二线治疗选择的情况仍未见，因此需要进一步研究。此外将免疫检查点抑制剂到一线化疗-免疫治疗中也是非常有意义的，因为它可改善结局并减少需要放疗的患者数量。

 

总的来说，该报道提供了迄今为止支持检查点抑制剂用于 PMBCL 的最有力证据，确立了检免疫检查点抑制剂在三线治疗环境中的作用，并为在早期环境中研究免疫检查点抑制剂的研究铺平了道路。

 

参考文献

1.Pier Luigi Luigi Zinzani ,et al .Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Final Analysis of KEYNOTE-170.Blood. 2023 May 2;blood.2022019340. doi: 10.1182/blood.2022019340.

2. Philippe Armand,et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma.J Clin Oncol . 2019 Dec 1;37(34):3291-3299. doi: 10.1200/JCO.19.01389.

 

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