肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤发生发展和免疫抑制的过程中发挥着重要的作用。为了提高抗肿瘤效果，重组CAFs和直接耗竭CAFs等CAFs靶向疗法正在被广泛地开发。然而，由于 CAFs具有表型异质性、功能异质性以及生物标志物的非特异性表达等复杂的生物学行为，影响了这些系统性CAFs靶向治疗策略的效果甚至会引起严重的副作用。因此，发展CAFs的精准诊疗技术有助于提高CAFs靶向诊疗的效率和破译CAFs的底层生物学机制。然而，能够对CAFs进行精准诊疗的成像探针极少被开发出来。

鉴于此，苏州大学高明远教授和苗庆庆教授等人报道了一种FAPα可激活的诊疗探针（FMP），该探针可被肿瘤微环境的FAPα激活，进行荧光（FL）、光声（PA）成像以及光动力治疗。探针优化发现具有较长自消除链的探针FMP对FAPα有更好的响应性。由于FMP可被CAFs和肿瘤细胞中过表达的FAPα识别激活，并恢复光毒性作用以及激活免疫原性细胞死亡（ICD）效应，故可在4T1荷瘤小鼠模型中观察到原发肿瘤消退和一定程度的远端效应。通过与PD-L1检查点阻断免疫治疗相联合，有效地增强机体抗肿瘤免疫应答，不仅抑制了原发肿瘤和远端肿瘤的生长，而且高效地抑制了小鼠肺转移（图1）。相关工作以“Tumor Microenvironment-Activatable Molecular Pro-theranostic Agent for Photodynamic and Immunotherapy of Cancer”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

本文设计了两种FAPα可激活的诊疗探针，方法是用不同长度的自消除链将FAPα特异性识别的二肽底物与亚甲基蓝（MB）偶联，从而导致光活性（FL、PA和光毒性）的猝灭。通过筛选发现具有长的自消除链的探针FMP对酶具有更好的响应效率，并利用分子模拟给出了合理的解释。

图1.（a）FMP和N-FMP的化学结构以及用于检测FAPα的作用机制；（b）FMP介导的PDT免疫治疗示意图

细胞实验表明，FMP可靶向CAFs，探针特异性激活后可在激光照射下产生ROS从而杀死CAFs。此外，FMP也可以被肿瘤细胞中高表达FAPα激活，并选择性地积聚在肿瘤细胞的内质网和线粒体中，并在激光照射下产生ROS，由此产生的内质网应激和线粒体功能障碍导致钙网蛋白的外翻和高迁移率族蛋白B1的外排，触发了ICD效应（图2）。随后，活体动物实验验证了FMP可在肿瘤部位被激活，利用激活 PDT并联合aPD-L1免疫治疗，可高效耗竭CAFs并激活抗肿瘤免疫效应，促进免疫细胞浸润，增强抗肿瘤效果，实现了对原发肿瘤、远端肿瘤、以及肺转移的有效抑制（图3）。

图2. FMP介导的免疫原性细胞死亡

图3. FMP介导的PDT联合免疫检查点阻断剂（PD-L1）的免疫治疗

【总结与讨论】

综上，本文构建了可同时靶向CAFs和肿瘤细胞的可激活分子诊疗探针，并探索了其在肿瘤精准诊疗方面的应用潜力。与其他的基于FAPα靶向的抗肿瘤治疗特别是FAPα靶向CAFs治疗策略相比，本研究采用了局部的激活光动力治疗策略，利用可激活的光敏剂来诱导特定部位的细胞损伤，该方法具有可调节性和可控性，副作用更小。此外，本研究使用具有信号输出（FL/PA）的成像精准引导激活PDT的诊疗一体化方式，提高了诊疗效率。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211485

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