传说中的宇宙力量（如火与水，或光与暗）处于永恒的平衡中，在神话中，这种平衡的破坏会导致混乱。在细胞中，两种相反类型的酶——激酶和磷酸酶之间的微妙平衡被破坏，也会导致混乱。激酶通过在目标蛋白上添加磷酸基团来释放细胞信号，而磷酸酶会去除这些磷酸基团。其中一对相反的是激酶PI3Kβ和磷酸酶PTEN，它们一起深刻地影响细胞和有机体的命运。

美国丹娜-法伯癌症研究所癌症生物学系Jean J. Zhao教授和Thomas M. Roberts教授合作发现，PI3Kβ和PTEN之间的失衡不仅会推动肿瘤细胞的增殖，还会强烈促进肿瘤逃避免疫系统防御，从而导致乳腺癌的进展和对最先进的癌症免疫疗法的抵抗。该工作展示了强大的肿瘤促进突变如何启动刺激肿瘤细胞增殖和免疫抑制的信号级联反应，并确定了一种可以控制这两种途径的单一治疗策略。相关工作以“PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours”发表在《Nature》。

在肿瘤患者中，最常见的促癌(驱动)突变之一会导致PTEN(一种肿瘤抑制因子)的丧失。PTEN缺失导致PI3Kβ信号不受控制，从而导致肿瘤细胞的存活和增殖，并导致癌症生长。然而，异常的细胞增殖本身通常不足以促进肿瘤的发展-癌症还必须有抵御免疫系统攻击的策略，这些攻击可以杀死肿瘤细胞。侵袭性肿瘤可以通过三种方式逃避免疫系统：通过建立屏障来阻止被称为细胞毒性T细胞的杀死细胞的免疫细胞进入肿瘤;通过过度刺激细胞毒性免疫细胞(导致功能失调的免疫细胞反应称为衰竭)；或者通过激活免疫细胞来抑制免疫反应。然而，对大多数肿瘤如何直接促进这种免疫抑制知之甚少。研究者通过对体外培养的小鼠PTEN缺陷乳腺癌细胞系的综合研究发现，PTEN缺失激活了PI3Kβ，PI3Kβ指导了一条分叉的信号通路：其中一条分支通过AKT激酶促进肿瘤生长，从而促进细胞存活和增殖；另一种是通过转录因子STAT3介导的免疫抑制(图1)。

图1. PTEN酶抑制对肿瘤的免疫反应

STAT3在抑制促炎信号分子细胞因子的表达和促进免疫抑制细胞因子的表达方面具有很好的作用。作者报告说，通过基因缺失或使用小分子抑制剂抑制PI3Kβ或STAT3导致细胞因子和免疫细胞激活蛋白(称为趋化因子)的表达增加。这些因子包括CXCL10和GM-CSF，它们可以招募和激活多种免疫细胞：T细胞、树突状细胞和单核细胞。PI3Kβ或STAT3的抑制也导致Psme3和Psmc5等基因的表达增加，这些基因是加工和呈现被称为抗原的肽片段所必需的。抗原呈递需要触发免疫反应。表达水平下降的基因包括Ccl2、Il6和血管内皮生长因子(Vegfa、Vegfb、Vegfc和Vegfd)。这些下调的基因促进肿瘤生长、血管发育或免疫抑制。

抑制小鼠的PI3Kβ或STAT3刺激细胞毒性免疫细胞、抗原呈递树突状细胞和促炎单核细胞的募集，导致有效的肿瘤靶向和抑制。PI3Kβ药理学抑制剂与针对免疫抑制蛋白PD-1的领先免疫疗法一起施用可以根除乳腺肿瘤，并在小鼠体内建立免疫记忆，其中记忆T细胞“记住”以前与肿瘤细胞抗原的接触，并针对表达这些抗原的肿瘤细胞启动防御反应。这项富有洞察力的工作显示了PTEN缺失如何通过允许PI3Kβ不受控制地点燃信号来控制肿瘤免疫抑制和增殖。PI3Kβ抑制剂通过逆转免疫抑制和失控的增殖来恢复癌细胞宇宙的平衡。

由于PTEN缺失是所有类型癌症中最常见的驱动因素之一，因此确定PTEN缺陷肿瘤中驱动免疫逃避的分子，并创建针对它们的治疗方法至关重要。目前尚不清楚PI3Kβ-STAT3信号通路的哪个下游靶点对促进PTEN缺陷肿瘤免疫抑制至关重要。是募集免疫抑制巨噬细胞的关键靶趋化因子(如CCL2);刺激血管形成以支持肿瘤细胞增殖的VEGFA等因素;还是通过调节T细胞抑制性“检查点”(如PD-1介导的检查点)促进免疫抑制的途径?未来的实验使用降低这些因素水平的方法可能会回答这个问题。遗传PTEN突变的人患乳腺癌的风险是没有这种突变的人的四倍。在研究者提供的信息的基础上，是否可以开发出新的预测癌症风险、进展或治疗反应的生物标志物?也许PTEN，PI3Kβ，STAT3或趋化因子和细胞因子的协调表达水平将预测乳腺癌患者的疾病状态。由于PTEN缺失导致患者对曲妥珠单抗治疗产生耐药性，曲妥珠单抗是一种靶向HER-2蛋白的抗体(在一些乳腺癌中高水平表达)，这就提出了曲妥珠单抗和PI3Kβ抑制剂联合使用是否会产生治疗效果的问题。与抑制相关蛋白PI3Kα相反，抑制PI3Kβ不会增加血糖水平，但会抑制胆固醇生物合成并促进代谢应激。也许靶向PI3Kβ利用肿瘤细胞的代谢依赖性，通过诱导细胞应激有助于治疗;考虑到这些额外的途径可能会指导未来对这类药物的生物标志物和联合治疗的研究。现在很清楚，治疗靶向PI3Kβ可以通过抵消PTEN丢失和逆转癌症免疫抑制来恢复肿瘤细胞间的平衡。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05940-w

Tags： Nature：癌症治疗新策略！