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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液系统恶性肿瘤中疗效显著，但对实体瘤的治疗效果仍不理想。CAR-T细胞在实体瘤中面临免疫抑制性肿瘤微环境、浸润效率低及T细胞耗竭等挑战。其中，肿瘤微环境中的抑制性免疫检查点是关键障碍。TIM-3是一种重要的共抑制性受体，通过促进CD8⁺ T细胞耗竭和诱导髓源性抑制细胞扩增来负调控T细胞应答。因此，探索阻断TIM-3以增强CAR-T疗法疗效具有临床转化价值。

近日，重庆医科大学Bingqiang Zhang教授团队在本刊发表了题为“Blockade of co-inhibitory receptor immune checkpoint protein TIM3/CD366 augments the anti-cancer activity of CAR-T therapy in solid tumors: An ovarian cancer example”的研究论文。该研究表明，TIM-3沉默可增强HER2特异性CAR-T细胞对实体瘤的早期抗肿瘤活性，但后期疗效减弱，可能与PD-1/PD-L1通路的代偿性上调有关。

研究团队利用双启动子慢病毒载体构建了同时表达TIM-3靶向shRNA和第三代HER2特异性CAR的T细胞（CAR kdTim-3）。流式细胞术分析证实，TIM-3沉默不影响CAR-T细胞表面CAR的表达和细胞表型；CAR kdTim-3细胞与常规HER2特异性CAR-T细胞均以中央记忆T细胞（TCM）为主。

体外实验表明，与Galectin-9⁺卵巢癌SKOV3细胞共孵育时，TIM-3沉默的CAR-T细胞分泌更高水平的IFN-γ和TNF-α，提示其细胞毒性活性增强。然而，对于Galectin-9阴性的肿瘤细胞，两种CAR-T细胞的细胞因子分泌无显著差异，说明TIM-3沉默的增强效应主要体现在肿瘤微环境中Galectin-9存在的条件下。

在体内荷瘤小鼠模型中，TIM-3沉默的CAR-T细胞在早期显著延缓肿瘤生长，活体生物发光成像显示肿瘤负荷降低，小鼠生存期有所延长（图1）。然而，随着时间延长，抗肿瘤效果显著减弱，提示TIM-3单一检查点阻断的作用具有时限性。

图1 TIM-3沉默增强CAR-T细胞体内抗肿瘤活性（原文中Figure 4）

为探究后期疗效减弱的机制，研究团队对TIM-3沉默的CAR-T细胞进行了转录组学分析。结果显示，TIM-3沉默导致183个基因上调和184个基因下调。GSVA分析揭示，PD-1信号通路和巨噬细胞激活通路发生了显著变化（图2）。其中，PD-1/PD-L1信号通路的代偿性上调较为显著，提示TIM-3被沉默后，PD-1检查点可能作为替代机制发挥免疫抑制作用，导致CAR-T细胞后期功能衰竭。

图2 TIM-3沉默诱导HER2特异性CAR-T细胞独特基因表达变化（原文中Figure 5）

综上所述，该研究在卵巢癌实体瘤模型中证实，TIM-3检查点阻断可增强CAR-T细胞的早期抗肿瘤活性，但单一检查点的阻断作用具有时限性。PD-1/PD-L1信号通路的代偿性上调可能是后期疗效减弱的重要原因。该研究为后续探索CAR-T细胞联合沉默多个免疫检查点（如同时沉默PD-1和TIM-3）提供了实验依据，也为改善实体瘤CAR-T疗法的临床疗效提供了参考。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004672

引用这篇文章：

Zhang B, Zhu F, Wang S, et al. Blockade of co-inhibitory receptor immune checkpoint protein TIM3/CD366 augments the anti-cancer activity of CAR-T therapy in solid tumors: An ovarian cancer example. Genes Dis. 2026;13(4):101978.