深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策 单基因病的遗传诊断是实现精准治疗和规范遗传咨询的核心基础，但即便在二代测序技术广泛应用的当下，仍有约 50% 临床表型明确的单基因病患者无法获得明确的分子诊断。低水平嵌合变异作为一类仅存在于患者部分细胞中的致病变异，是导致这一诊断缺口的重要原因，其通常定义为变异等位基因频率（VAF）低于 10%，常规测序技术难以可靠检出。对于先天性高胰岛素血症（CHI）这类器官特异性疾病，此前仅能在胰腺手术标本中发现嵌合变异，约半数患者因无法获取受累组织而长期处于诊断不明状态。 为破解这一难题，英国埃克塞特大学团队联合国际先天性高胰岛素血症联盟开展了迄今最大规模的系统性筛查研究，共纳入 1252 例未确诊 CHI 患者和 312 例未确诊新生儿糖尿病（NDM）患者，探索通过外周血白细胞 DNA 检测低水平嵌合变异的可行性。研究首先通过分析 10018 例临床测序样本的变异分布特征，明确常规 GATK HaplotypeCaller 工具无法可靠检测 VAF 低于 8% 的变异，因此将该阈值设定为低水平嵌合变异的筛查上限。随后采用专为低频率体细胞变