肝细胞癌

(Hepatocellular Carcinoma, HCC)

以明显的纤维沉积和免疫克制

为特点性病理表示

尽管免疫检查点克制剂

(Immune Checkpoint Blockade, ICB)

已成为晚期HCC的一线治疗筹划

但客不雅缓解率仍不足30%

免疫耐药问题亟待冲破

作为肝脏特有的间质细胞

肝星状细胞在肿瘤微情况中

可极化为具有明显表型异质性的

肿瘤相干成纤维细胞

(Cancer Associated Fibroblasts, CAFs)

相干成果以Spatial multi-omics identifies a NOTCH3-mediated capillary–mCAF crosstalk driving immune exclusion in hepatocellular carcinoma(《空间多组学揭示NOTCH3介导的肝窦毛细血管–mCAF互作驱动肝细胞癌免疫排斥》)为题，揭橥在 iMeta (《宏》)上。本研究由北京清华长庚病院肝胆胰中间与病理科合作完成，董家鸿为本文首席通信作者，肝胆胰中间科研型博士后季凡森、卓越医师科学家八年制项目李昊辰、肝胆胰中间科研型博士后王琪为本文合营第一作者。研究获得了国度天然科学基金重大年夜项目、清华大年夜学精准医学自立科研筹划等项目标支撑。病理科主任尹洪芳、主治医师肖颖、副主任技师杨江辉、全部技师组、华中科技大年夜学同济医学院徐传瑞团队、中国医学科学院肿瘤病院高亦博团队对本研究亦有重要供献。

其渗出的大年夜量胶原纤维

及细胞外基质交联产品

为免疫细胞的浸润

建筑了强大年夜的樊篱阻力

然而

HCC中CAFs的亚型异质性

空间分布规律及其在免疫耐药中的

具体分子机制

仍缺乏高分辨率体系解析

近日，清华大年夜学北京清华长庚病院院长、肝胆胰中间董家鸿院士，肝脏外科副主任杨世忠团队依托CosMx SMI空间多组学技巧，结合团队自立构建的泛癌免疫治疗单细胞转录组数据库scICB，体系解析了46例原发性HCC患者肿瘤本质区、侵袭前沿区及癌旁区的空间分子景不雅，在空间标准上揭示了NOTCH3旌旗灯号轴在肝癌纤维沉积与免疫治疗抵抗中的核心调控感化。

研究发明，HCC微情况中的CAFs出现明显的功能极化与空间分层特点，个中炎症型CAFs(iCAFs)与基质生成型CAFs(mCAFs)构成两大年夜重要亚群。mCAFs重要富集于肿瘤本质及侵袭前沿区域，与胶原沉积加强、免疫细胞排斥及不良预后明显相干;而iCAFs则更多分布于癌旁区域，与相对有利的预后相干。进一步结合团队前期开辟的泛癌种单细胞转录组数据库scICB中跨越300例患者、800余份免疫治疗样本的单细胞测序数据分析后发明，mCAFs富集明显接洽关系免疫治疗耐药，而iCAFs比例升高则与临床应答密切相干。

研究总体设计概览简图

机制解析发明NOTCH3是驱动mCAFs胶原极化及纤维沉积的关键分子。空间距离束缚的配受体互作分析显示，肝窦毛细血管来源的DLL4与mCAFs高表达的NOTCH3形成高度的空间共定位，构成特异性血管–成纤维细胞旌旗灯号互作单位。DLL4–NOTCH3旌旗灯号轴的激活促进细胞外基质重塑与胶原交联，加强组织刚度，形成物理和旌旗灯号双重樊篱，阻断CD8⁺ T细胞向肿瘤核心区域的有效浸润。体外功能实验显示，克制NOTCH3可明显降低纤维化表型，加强CD8⁺ T细胞迁徙及效应杀伤活性。在原位移植肝癌模型及自发性肝癌小鼠模型中，NOTCH通路克制剂有效打破纤维樊篱，明显晋升肿瘤内T细胞浸润程度，并与抗PD-1治疗形成明显协同，大年夜幅降低肿瘤负荷。

基于空间多组学数据解析NOTCH3驱动的肝癌纤维极化机制

本研究在基本机制与临床转化层面具有重要的立异价值：

冲破了肝癌空间微情况解析的局限：以超高分辨率体系描述了HCC肿瘤微情况的纤维沉积和免疫逃逸景不雅，冲破了以往研究对侵袭前沿区等关键区域细胞构成和空间定位熟悉不清、分辨率不足的局限性，为后续研究肿瘤微情况的细胞互作供给了高分辨率的参考体系;

揭示了肝癌免疫排斥的全新分子机制：明白了DLL4-NOTCH3调控肝窦毛细血管-mCAFs互作的分子轴线，将血管旌旗灯号介导的纤维化与免疫排斥接洽关系起来，为懂得肝癌免疫耐药的核心计心境制供给了新的视角;

供给了可转化的肝癌免疫治疗新策略：证实靶向NOTCH3与抗PD-1疗法的协同感化，为构建“抗纤维化+免疫治疗”结合治疗新模式供给了直接的实验根据与潜在靶点。

临床前药理实验证实靶向克制NOTCH通路延缓肝癌纤维化并与免疫治疗协同增效

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