编者按：非小细胞肺癌（NSCLC）术后生存率随分期变晚呈阶梯式下降，文献显示IB期的5年OS率尚有68%，IIIA期仅有36%^[1]，随着外科技术的不断提升，术后复发的主要原因是远处器官转移，其中脑转移占所有远处器官转移的41%[2]，EGFR或ALK基因的突变是可切除肺癌的不良预后因素[3]，文献显示针对这一人群的化疗或者化疗联合免疫治疗的效果有限[4]。

本期「专家组稿」由首都医科大学宣武医院张毅教授、刘宝东教授担任执行主编，与首都医科大学宣武医院钱坤医生共同解读《非小细胞肺癌术后辅助靶向治疗三问三答》，为医者和患者提供更多参考。

随着2017年吉非替尼的ADJUVANT和厄洛替尼的EVAN两项研究揭开了术后辅助TKI时代的篇章， 之后一系列相关研究不断带来突破，这其中埃克替尼凭借EVIDENCE研究，奥希替尼凭借ADAURA研究和阿来替尼凭借ALINA研究先后在国内获批术后辅助治疗的适应证，术后辅助TKI的时代已经势不可挡，但是目前仍有诸多问题尚未找到答案。     

 

01 是否可以在基因敏感突变人群的术后辅助治疗中去化疗化？

尽管LACE荟萃分析奠定了含铂双药化疗在II-IIIA期NSCLC术后辅助中的基石性地位，但是对于有基因敏感突变的人群化疗的疗效并不确定^[5,6]，一代的3个EGFR-TKI采用和化疗头对头的方式，均取得了阳性结果，使得在敏感突变人群术后辅助治疗中去化疗的呼声日渐高涨，虽然三代EGFR-TKI奥希替尼在术后辅助研究中加入了化疗贯序TKI作为可选的治疗方式，但是在奥希替尼组中并未看到化疗联合奥希替尼取得了更好的DFS。尽管如此，ADAURA研究PI仍表示，在ADAURA研究OS达到终点前，化疗是唯一具有高级别OS获益证据的辅助治疗手段，且未对DFS带来负面影响，故不应盲目“去化疗”。可能的原因是ADAURA中是否接受化疗并不是随机的，而是研究者自行决定，因此接受化疗的人群可能比未化疗的人群具有更多的危险因素。

2024年在奥希替尼另一个晚期EGFR突变人群中，FLAUR2研究为化疗扳回了一局，奥希替尼联合化疗较单用奥希替尼延长患者的PFS约9个月，降低疾病进展或死亡风险38%，OS也呈明显获益趋势。

除此以外不同的肺癌基因突变之间存在着较大的差异，以被称为黄金突变的ALK基因为例，ALINA研究中，单纯化疗组的中位DFS达到了41.3个月^[7]，超过了ADJUVANT研究中化疗组18个月的DFS，虽然使用的化疗药物不近相同，但是同为标准的术后含铂双药化疗，在不同的人群中差异太过显著，不禁让人遐想化疗联合ALK抑制剂在对应人群术后辅助中的可能达到的结果。此外有研究显示携带NKX2-1、CDK4和MYC扩增，及TP53外显子错义突变的患者更易从辅助TKI中获益，RB1是辅助TKI治疗的负向预测因子，携带RB1变异的患者则更易从辅助化疗中^[8]，未来这些研究可能帮助我们更好的锁定那些患者才是去化疗的TKI优势人群。

 

02 I期EGFR突变人群术后TKI辅助治疗的指证？

既往数据显示IB期患者5年OS率为68%^[1]，而ADAURA研究中奥希替尼5年OS率高达94%，HR达到0.44，IB期患者获益显著^[9]，同样埃克替尼的CORIN研究也取得了3年DFS 95.3% vs 86.7%（埃克替尼vs观察组）的数据^[10]，由此可见IB期EGFR突变患者的获益是存在的，但是否所有的这类IB期患者都需要进行EGFR-TKI治疗，毕竟在化疗时代我们筛选出了诸多高危人群的特征，例如低分化、乳头微及乳头成份为主、胸膜侵犯、脉管腔瘤栓等，在术后辅助TKI时代是否还要延续这些筛选方法？驱动基因阳性本身就是肿瘤形成的主要原因，许多研究显示EGFE及ALK突变的患者就是I期患者独立的不良预后因素^[3]，因此一旦在IB期术后辅助人群中发现存在这两个敏感突变之一，即可以考虑进行TKI治疗，而无需结合其它伴随危险因素。

至于IA期，由于其不在传统的术后辅助治疗的优势人群中，因此目前尚无确切结果。正在进行中的奥希替尼ADAURA2研究，伏美替尼的III期注册临床研究FORWARD和FAME等研究，都全部或者部分涉及了IA2-3期具备高危因素的患者，如FAME研究，它是伏美替尼用于完全切除IA高危-IB期EGFR突变NSCLC辅助治疗，入组了65.1%的IA有高危因素的患者，目前中位随访时间为12.3个月，无患者疾病复发。三代EGFE-TKI能否开拓出这片术后辅助治疗的 “无人区”拭目以待。

 

03 术后辅助TKI治疗应该进行多久？

一代的三个EGFR-TKI在进行术后辅助研究中多数采用了2年的治疗时间，均取得了阳性结果^[11-13]。从埃克替尼的一系列术后辅助治疗研究结果来看，ICOMPARE研究^[14]和ICAPE研究^[15]的术后DFS从一年的32.89个月，到一年半的41.4个月，再到2年的48.92个月，呈现DFS和用药时间正相关的趋势。同样使用埃克替尼的ICWIP研究将术后埃克替尼辅助时间从2年延长到3年，而奥希替尼的术后辅助研究也借鉴了ADJUVANT研究中大量复发患者出现在术后服药2年停药后的1年左右，从而设计了3年的治疗时间时长。

在ADAURA研究随访过程中发现，辅助治疗3年后的DFS事件发生率呈增长态势，且41%复发患者接受奥希替尼治疗^[9]，提示部分患者可能需要接受更长的辅助治疗。似乎术后治疗时间越久，取得DFS越长这个理论是合乎逻辑的，一方面术后患者肿瘤即使有残留负荷也较小，肿瘤异质性不强，不易在用药期间出现耐药复发。但是TKI毕竟是信号通路抑制剂，与化疗的细胞周期毒性作用不同，停药就意味着对肿瘤丧失抑制作用，因此停药后容易出现复发转移。

但是另一方面，研究者也在不断尝试如何更精准的锁定术后辅助靶向治疗的优势人群，从而缩短治疗时间，提升患者的治疗依从性和耐受性，借鉴国内学者在晚期肺癌治疗领域提出的“药物假期”的概念，以及ADAURA研究中最新在2024 ASCO报道的通过血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）、组织先验(tumor-informed)MRD技术以预测肿瘤复发的阳性结果。研究显示奥希替尼组（n=112，13%）MRD事件发生率低于安慰剂组（n=108，49%），奥希替尼组中有5例患者在基线时即检测出MRD，其中4例患者经奥希替尼辅助治疗后变为阴性。该数值在安慰剂组分别为13和0。在辅助治疗过程中，MRD检测对DFS事件的敏感度及特异性分别为65%和95%，并且可在DFS事件前中位4.7个月检测出MRD[9]。基于众多MRD非干预性的研究，目前已有多项术后辅助人群中应用MRD的干预性的研究，旨在细分治疗人群，通过更强的治疗比如化疗联合靶向治疗去治疗基线MRD阳性患者，针对Ib期或者MRD持续阴性的患者，适当缩短治疗时间。

我们相信未来几年非小细胞肺癌术后辅助靶向治疗领域将会呈现更多令人鼓舞的结果，随着研究的深入，化疗与靶向治疗的最佳组合、适应人群以及治疗时长的理解逐渐深入，个体化治疗将成为关键，通过精准识别高风险患者与合理的减法治疗，以最大程度地提高患者的生存率和生活质量。我们期待着更多临床研究的结果，为非小细胞肺癌患者提供更为有效的治疗策略。

参考文献：

1.Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol 2016;11:39-51.

2.Chouaid C et al. Lung Cancer 2018;124:310-316.

3.Chaoqiang Deng, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2021 Sep;162(3):664-674.e7.

4. Felip, Enriqueta, et al. The Lancet 398.10308 (2021): 1344-1357.

5. Pignon JP, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3552–9.

6. Yang XN, et al. JTO Clin Res Rep. 2021 Nov 25;3(1):100257

7. Zhou C，et al.Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year update from the Phase 3 ALESIA study.ESMO Asia 2022.

8. Si-Yang Liu et al . Nat Commun. 2021 Nov 8;12(1):6450

9. Herbst RS, Wu YL, John T,et alAdjuvant Osimertinib for Resected EGFR-MutatedStage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase IIIRandomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

10. Wei Ou, Ning Li, et al. Adjuvant icotinib versus observation in patients with completely resected EGFR-mutated stage IB NSCLC (GASTO1003, CORIN): a randomised, open-label, phase 2 trial. www.thelancet.com Vol 57 March, 2023

11. Yi-Long Wu, et al. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148

12. Changli Wang, et al. Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873

13. Caicun Zhou, et al. 2020 WCLC, abstract 3605

14. Chao Lyu, Wang R, Li SL, et al. Different exposure duration of adjuvant icotinib in stage II-IIIA non-small cell lung cancer patients with positive EGFR mutation (ICOMPARE study): A randomized, open-label phase 2 study. ASCO 2021. Abstr 8521.

15. Qian K, Chen QR, He M, Wang ZT, Liu Y, Liang HG, Su ZY, Cui YS, Liu LJ, Zhang Y. Icotinib, an EGFR tyrosine kinase inhibitor, as adjuvant therapy for patients with stage IIA-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung adenocarcinoma: a multicenter, open-label, single-arm, phase II study (ICAPE). Invest New Drugs. 2023 Feb;41(1):44-52.

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