KCNJ10基因编码Kir4.1内向整合钾通道，主要在中枢神经系统、内耳和肾脏中表达。KCNJ10的功能缺失突变可导致EAST（癫痫、共济失调、感音神经性耳聋、管状病变）/ SeSAME（癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力低下和电解质失衡）综合征。癫痫发作通常是婴儿期最早和最常见的症状。KCNJ10功能缺失突变会损害Kir4.1通道的活性，理论上，针对钠通道的抗癫痫发作药物（ASM）对EAST/SeSAME综合征相关癫痫有效。且临床业已证实作用于钠离子通道的ASM如丙戊酸（VPA）、卡马西平（CBZ）、奥卡西平（OXC）、拉莫三嗪（LTG）和托吡酯（TPM）有效。但对于如何进行优化的个性化选择ASM并无依据可循。

解放军总医院的Li-Ping Zou教授团队在本刊发表了题为“Optimizing Anti-Seizure Medication Selection for Epilepsy in EAST/SeSAME Syndrome: Insights from DrugBank and STRING Databases”的报道。通过挖掘并综合DrugBank和STRING两大数据，对EAST/SeSAME综合征相关癫痫的ASM的个性化优化选择进行了全新揭示。

为深入解开这个疑问，研究团队系统地挖掘了两大数据库：通过DrugBank (Version 5.1.12) (https://go.drugbank.com/)确定ASMs的作用靶点，将靶点与KCNJ10通过STRING (Version 12.0) (https://cn.string-db.org/)的多蛋白搜索平台构建交互网络，揭示了ASM介导的分子枢纽通过9个特定靶点与KCNJ10产生交互。分别是电压门控钠通道SCN1A、SCN2A和SCN8A，以及GRIK1、GRIK2、GRM、TRPV4、SLC6A1、KCNQ3。TPM通过SCN1A、SCN2A、SCN8A、GRIK1和GRIK2与KCNJ10发生相互作用。LTG、CBZ、VPA、OXC和PHT主要通过SCN1A、SCN2A和SCN8A与KCNJ10产生交互作用。PB通过GRIK2与KCNJ10相互作用。LEV不与KCNJ10相互作用。LCM虽然作用于SCN3A、SCN9A、SCN10A、SCN11A和DPYSL2，但与KCNJ10无交互作用（图1）。这种靶标相互作用的差异可能解释了LCM以及LEV在EAST/SeSAME综合征相关癫痫患者中缺乏疗效的原因。

图1 常用ASM靶点与KCNJ10间交互网络：(A) TMP-KCNJ10相互作用由SCN1A、SCN2A、SCN8A、GRIK1和GRIK2介导的。（B-F） LTG、CBZ、VPA、OXC和PHT通过SCN1A、SCN2A和SCN8A与KCNJ10交互。(G) PB通过GRIK2与KCNJ10相互作用。(H) LEV与KCNJ10之间无相互作用。(1) LCM作用于SCN3A、SCN9A、SCN10A、SCN11A和DPYSL2，与KCNJ10之间无相互作用（原文中Figure 1）。

对另外13个ASMs的扩展分析显示，布立西坦（BRV）通过SCN1A、SCN2A和SCN8A与KCNJ10相互作用，唑尼沙胺（ZNS）通过SCN1A和SCN2A与KCNJ10相互作用，扑痫酮（PRM）和硝基安定（NZP）分别通过GRIK2和SCN1A与KCNJ10交互。大麻二酚（CBD）、加巴喷丁（GBP）、替加宾（TGB）、卢非酰胺（RUF）分别通过TRPV4、KCNQ3、SLC6A1、GRM5与KCNJ10相互作用。氯巴唑（CLB）、氨己烯酸（VGB）、乙琥胺（ESM）、普瑞巴林（PGB）和吡仑帕奈（PER）与KCNJ10无相互作用（图2）。

图2 其他ASM靶点与KCNJ10间的相互作用：(A) BRV通过SCN1A、SCN2A和SCN8A与KCNJ10交互。（B,C,E） ZNS通过SCN1A和SCN2A与KCNJ10连接，PRM、NZP分别通过GRIK2及SCN1A与KCNJ10相互作用。（D,F,G,H） CBD、GB、TGBP、RUF分别通过TRPV4、KCNQ3、SLC6A1、GRM与KCNJ10相互连接。（I-M） CLB、VGB、ESM、PGB和PER与KCNJ10无交互作用（原文中Figure S1）。

通过DrugBank和STRING数据库的综合分析，对于EAST/SeSAME综合征相关癫痫患者优化选择ASM至关重要，确保治疗策略的个性化和有效性。鉴于TPM具有5个交互靶点，可作为首选；VPA、OXC、CBZ、LTG、PHT和BRV各有3个交互靶点，也是可靠选择；ZNS有2个交互靶点，而PB、PRM和NZP各有1个靶点，是可行选择。LEV、LCM、CLB、VGB、ESM、PGB和PER与KCNJ10无相互作用而不推荐使用。本案例通过引入LTG，同时减停LCM，重新成功地控制本案例患儿的癫痫发作。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225003411

引用这篇文章：

Hu L, Wan L, Han F, et al. Optimizing Anti-Seizure Medication Selection for Epilepsy in EAST/SeSAME Syndrome: Insights from DrugBank and STRING Databases. Genes Dis. In press.

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