导读

传统的肿瘤新抗原定义为HLA I类分子限制性抗原。但是，肿瘤细胞可能存在HLA I类分子限制的非经典肽类新抗原。2025年5月8日麻省理工学院科赫研究所William A. Freed-Pastor教授在《Science》发表题为《Pancreatic cancer-restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition》的研究论文，本研究系统揭示了胰腺导管腺癌（PDAC）中存在一类具有重要免疫治疗潜力的癌特异性隐秘抗原。

为克服PDAC肿瘤细胞含量低、传统免疫肽组分析干扰大的难题，研究创新性地采用患者来源类器官（PDOs） 模型，显著提高了分析纯度。通过高分辨率免疫肽组学，研究在PDO中鉴定出大量由HLA-I分子呈递的非经典肽段（ncHLAp），主要来源于长非编码RNA（lncRNA）、5'非翻译区（UTR）及内含子开放阅读框（intORFs） 等异常翻译事件。关键发现在于，从这些ncHLAp中成功筛选出517个（约30.2%）高度癌特异性抗原。它们在正常组织中表达极低或缺失，展现出优异的肿瘤选择性。体外功能验证证明，超过三分之一的癌特异性ncHLAp具有显著的免疫原性，能够有效激活T细胞反应，其强度可与传统突变新抗原媲美。更令人鼓舞的是，基于这些抗原开发的特异性TCR-T细胞，在体外实验中成功识别并杀伤表达相应抗原的胰腺癌类器官，证实了其直接抗肿瘤活性。

综上所述，该研究不仅首次系统描绘了PDAC中由异常翻译产生的隐秘抗原图谱，更重要的是鉴定出一批具有高肿瘤特异性和强免疫原性的新型靶点。这些癌特异性隐秘抗原为开发针对PDAC这类免疫治疗耐药肿瘤的新型T细胞疗法（如TCR-T）提供了极具前景的新方向，填补了该领域的研究空白（Science. 2025 May 8;388(6747):eadk3487. doi: 10.1126/science.adk3487）。

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