腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm, AAA)是一种常见而凶险的血管疾病，血管壁会逐渐膨出、变薄，严重时可能破裂，危及生命。近日，匈牙利德布勒森大学与美国约翰霍普金斯大学在Redox Biology发表题为“Oxidation of hemoglobin to ferryl hemoglobin contributes to remodeling of the artery wall in abdominal aortic aneurysm”的研究，揭示了血红蛋白(hemoglobin, Hb)在AAA中的新机制：它在血管壁内“活跃”氧化，促进炎症与结构重塑，为AAA进展提供了新的见解。 

研究团队首先利用自主研发的抗ferryl hemoglobin (ferrylHb)单克隆抗体，对破裂AAA患者的血清及接受开放性AAA手术的患者主动脉组织样本，以及来自健康器官捐献者的正常主动脉组织进行了检测。结果显示，破裂AAA患者体内的ferrylHb水平显著升高，无论是在血清还是在主动脉瘤组织中均明显高于健康对照。这一发现表明，ferrylHb与AAA的破裂密切相关，可能是疾病进展的重要分子标志，为未来作为潜在生物指标提供了依据。 

此外，对AAA患者病变主动脉组织的分析显示，Hb在局部呈现dimer与tetramer形式，且伴随高度反应性的ferrylHb大量生成。与此同时，总heme浓度显著升高，提示Hb氧化并伴随heme释放的过程在AAA组织中广泛存在。进一步的质谱分析确认了Hb分子中的关键氨基酸βCys93、βCys112和αCys104发生氧化修饰。这些发现提示，Hb氧化和heme释放可能在AAA的血管损伤与重塑中发挥关键作用。 

体外实验进一步显示，ferrylHb可刺激人中性粒细胞释放MPO和elastase，并诱导NETs (neutrophil extracellular traps)形成。使用PAD4抑制剂可显著抑制上述反应，提示PAD4是ferrylHb介导中性粒细胞活化的关键调控因子。此外，ferrylHb的摄取依赖中性粒细胞和巨噬细胞表面的CD163受体，而PAD4抑制可降低CD163的表达水平，表明ferrylHb激活中性粒细胞不仅依赖氧化应激，还通过CD163介导的受体信号通路调控。 

综上，本研究首次揭示了Hb氧化形成ferrylHb在AAA破裂和进展中的核心作用。当AAA血管破裂或发生微出血时，红细胞渗入血管壁，Hb暴露在炎症细胞产生的氧化环境中，会被氧化为具有高反应性的ferrylHb。FerrylHb在血管壁积聚，并被中性粒细胞和巨噬细胞摄取，引发炎症、NETosis和弹性纤维降解，从而加剧血管壁损伤。中性粒细胞和巨噬细胞在ferrylHb介导的AAA病理过程中发挥关键作用，为AAA防治提供了新的潜在靶点，并为未来针对该通路的干预策略开发提供了依据。 

匈牙利德布勒森大学József Balla教授、György Balla教授和美国约翰霍普金斯大学László Nagy教授为本文的通讯作者，匈牙利德布勒森大学助理研究员丁玉超和研究员László Potor为本文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103908

Tags： Redox Biol 氧化血红蛋白-推动腹主动脉瘤发展的隐形杀手