细胞基础癌症免疫疗法，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法，作为一种革命性的癌症治疗方法，已经在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著成功。然而，CAR T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用面临重大挑战，包括实体瘤的异质性使得发现真正肿瘤特异性和均匀的抗原变得复杂，增加了在靶向肿瘤时对非肿瘤组织造成严重毒性的风险。此外，实体瘤的复杂微环境和免疫抑制特性也限制了CAR T细胞的浸润和活性。超声作为一种外部调节因子，具有穿透深部组织的能力，其穿透深度远高于光等其他方法。以往的研究主要关注超声通过热效应激活基因的能力，但近年来对细胞机械转导途径的理解进展，为超声在基因和细胞行为控制方面提供了新的可能性。

南加州大学王英晓、刘龙伟和Chi Woo Yoon等人开发了一种基于超声的机械遗传学方法，通过机械诱导在实体瘤内局部表达CD19抗原，从而激活CAR T细胞。这种局部表达的CD19抗原可以作为“训练中心”，激活合成Notch（synNotch）CAR T细胞，进而攻击整个肿瘤部位的癌细胞群体，实现癌症的抑制。相关内容以“Tumour priming by ultrasound mechanogenetics for CAR T therapy”为题发表在《Nature Materials》上。

【主要内容】

图1超声诱导前列腺癌PC-3细胞的钙响应

研究团队构建了一个集成超声刺激装置和倒置荧光显微镜的实验平台，用于实时监测钙动态变化。实验结果显示，超声刺激能够显著增加细胞内钙信号的水平，并且这种响应具有明显的时空特异性。此外，超声刺激还能够诱导细胞外ATP的释放，进而通过嘌呤能受体激活邻近细胞的钙信号，表明超声诱导的钙响应不仅局限于直接刺激的细胞，还能够通过细胞间的信号传递扩散到邻近细胞。

图2钙信号门控的AND逻辑遗传电路的设计与验证

该电路整合了钙响应元件（NFAT-RE）和强力霉素响应元件（tetO），只有在钙信号和强力霉素同时存在时，才能激活目标基因的表达。研究团队通过一系列实验验证了该电路的功能，包括NFAT蛋白的核转位、钙信号诱导的基因表达以及强力霉素对基因表达的调控。 

图3超声激活的CaDox系统在3D类器官模型中的功能验证

研究团队构建了基于PC-3细胞的3D类器官模型，并在这些模型中验证了CaDox系统的功能。实验结果显示，超声刺激和强力霉素处理能够显著诱导CD19抗原的表达，并且这种表达能够激活CAR T细胞，进而攻击整个肿瘤细胞群体。 

图4 超声激活的CaDox系统在体内的功能验证

研究团队在NSG小鼠模型中验证了CaDox系统的功能。实验结果显示，超声刺激和强力霉素处理能够显著诱导CD19抗原的表达，并且这种表达能够激活CAR T细胞，显著抑制肿瘤的生长。 

图5超声激活的CaDox系统在免疫疗法中的应用

研究团队将CaDox系统与synNotch CAR T细胞疗法结合，通过超声刺激和强力霉素处理诱导CD19抗原的表达，进而激活CAR T细胞攻击整个肿瘤细胞群体。实验结果显示，这种组合疗法能够显著抑制肿瘤的生长，并且具有良好的安全性和特异性。

【全文总结】

本文的研究表明，基于超声的机械遗传学方法能够通过机械诱导在实体瘤内局部表达CD19抗原，从而激活CAR T细胞，实现对实体瘤的精准治疗。这种方法不仅提高了CAR T细胞疗法的精确性和安全性，还为未来癌症治疗提供了新的思路。

原文链接： https://doi.org/10.1038/s41563-025-02391-8

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