21-羟化酶缺乏症（21-OHD）是由于CYP21A2基因突变导致皮质醇和醛固酮合成障碍、雄激素过量生成的疾病。临床表现分为经典型（失盐型和单纯男性化型）与非经典型。目前，CYP21A2基因分型多聚焦于外显子及剪接区域，启动子区域常被忽略。然而，启动子作为转录调控的关键区域，其变异可能影响基因表达，进而导致表型变异。本研究旨在系统分析CYP21A2启动子变异的频率、类型及其对表型的影响，以评估其在21-OHD诊断与遗传咨询中的价值。

本研究为一项观察性队列研究，纳入1279例在维也纳医科大学接受CYP21A2基因分型的个体，包括患者、家族成员及21-OHD患者配偶。基因分型采用选择性PCR引物区分功能性CYP21A2与假基因CYP21A1P，并通过Sanger测序覆盖启动子区域（至少至c.-350）。同时，使用MLPA技术检测拷贝数变异。临床与生化数据（如17-羟孕酮、ACTH刺激试验结果）进行回顾性收集与分析。

图：根据表型及非良性变异、启动子变异的存在情况展示纳入患者的分布

主要研究结果

1. 启动子变异频率高，具有重要临床意义
在1279例受试者中，89例（7.0%）携带潜在致病性启动子变异。在207例确诊为经典或非经典21-OHD的患者中，25例（12.1%）携带启动子变异。此外，52例携带者在另一等位基因上未发现其他CYP21A2突变，提示启动子变异可能单独致病或影响携带者状态。

2. 大片段启动子/外显子1转换是重要致病机制
研究中最具表型影响的启动子变异为“大片段启动子/外显子1转换”，包括c.-126C>T、c.-113G>A、c.-110T>C、c.-103A>G及p.(Pro31Leu)。该转换在19例患者中被检出，当与另一经典等位基因（如c.293-13C>G或p.Ile173Asn）共存时，多表现为单纯男性化型21-OHD。值得注意的是，两名女性患者因原发性闭经在13岁和15岁才被确诊，提示启动子变异可能延迟诊断。

3. 启动子变异可单独解释表型不一致
在4例仅携带一个已知致病性非启动子变异的CAH患者中，启动子变异被推测为第二等位基因的致病原因。此外，6例无症状个体仅携带启动子变异，若无启动子分析，其携带者状态将被漏诊。这些发现凸显启动子分析在完善基因诊断与遗传咨询中的必要性。

4. 其他启动子变异的作用
研究还发现c.-81A>C、c.-73C>T、c.-121C>T等单核苷酸启动子变异可能与非经典CAH或携带者状态相关。例如，c.-81A>C在23例个体中被检出，其中部分患者表现出典型的非经典CAH生化特征，并在ACTH刺激试验中显示17-OHP升高。

5. MLPA对启动子变异的检测局限性
MLPA技术可检测大片段启动子转换（如c.-126至p.Pro31Leu），但无法识别单核苷酸启动子变异（如c.-126C>T），提示需结合测序技术以实现全面基因分型。

示意图：CYP21A2 基因结构及本研究中检测到的所有变异位点

讨论与临床意义

本研究首次在大规模队列中系统评估CYP21A2启动子变异的临床影响，主要启示如下：

1.完善基因诊断：启动子变异是21-OHD患者表型变异的重要原因之一。在仅检出单等位基因致病变异的患者中，启动子分析可提供第二等位基因的致病证据，避免“未明确诊断”的困境。

2.优化遗传咨询：携带启动子变异的无症状个体若未被检出，可能错误评估其子代患病风险。启动子分析有助于精准识别携带者，指导家族规划。

3.指导临床管理：启动子变异可加重p.(Pro31Leu)等“温和”变异的表型，使其由非经典型转为经典型。此类患者需更积极的激素替代治疗与长期随访。

4.推动检测标准更新：目前多数临床实验室未将启动子区域纳入常规检测范围。本研究建议在基因型-表型不一致、单等位基因致病性变异或家族性病例中，优先开展启动子测序。

结论

本研究证实CYP21A2启动子变异在21-OHD患者与携带者中并不罕见，且对表型具有显著影响。启动子分析能够提高诊断准确性、优化患者管理、完善遗传咨询，是21-OHD基因诊断的重要组成部分。未来应推动启动子区域纳入常规CYP21A2基因分型流程，以实现更精准的个体化医疗。

原始出处

Marie Helene Schernthaner-Reiter, Stefan Riedl, Barbara Obermayer-Pietsch, Michael Krebs, Greisa Vila, Stephanie Kleinle, Harald Esterbauer, Sabina Baumgartner-Parzer, Accurate Diagnosis of Congenital Adrenal Hyperplasia due to CYP21A2 Variants Requires Promoter Analysis, European Journal of Endocrinology, 2025;, lvaf217, https://doi.org/10.1093/ejendo/lvaf217

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Tags： 21-羟化酶缺乏症诊断盲区被打破！Eur J Endocrinol证实：7.0% 个体携带 CYP21A2 启动子变异，12.1% 患者因它致表型异常