皮肤隆突性纤维肉瘤（DFSP）是一种罕见的软组织肉瘤，转移潜能低。迄今为止，仅报道过少数乳腺DFSP病例，且尚无全面遗传学特征的相关报道。本文首次报道了最大的乳腺DFSP病例，并结合多学科肿瘤委员会讨论及全面的分子分析。该DFSP大小为 18.5 cm，伴有纤维肉瘤样变，存在明确的基因重排易位t(17;22)(q22;q13)、COL1A1::PDGFB融合基因，以及随后的17q和22q染色体节段性扩增。与已报道的DFSP病例（2-3 个拷贝）相比，本病例中包含COL1A1和PDGFB基因的基因组区域存在高水平扩增（6 个拷贝），这支持了基因剂量效应与肿瘤侵袭性行为及高级别组织学特征相关。本病例强调了精确的分子变异检测在伴纤维肉瘤样变DFSP的临床病理和表型表达中的重要性，并有助于指导临床管理，为靶向治疗的作用提供依据。

背 景

皮肤隆突性纤维肉瘤（DFSP）是一种软组织恶性肿瘤，以缓慢、局部侵袭性生长为特征，通常发生于皮肤真皮层。它通常累及躯干和四肢，但也可发生于身体任何部位。年发病率约为 5/1,000,000人。乳腺DFSP极为罕见，既往仅有少数病例报道。DFSP与乳腺其他常见梭形细胞恶性肿瘤（如化生性癌和叶状肿瘤的间质成分）具有相似的形态学特征；因此，正确诊断具有挑战性，需要仔细的医学评估。DFSP的遗传学背景为t(17;22)(q22;q13)相互易位，该易位导致COL1A1::PDGFB融合基因的形成。低级别DFSP预后良好，可发生局部复发，但罕见转移。伴有高级别纤维肉瘤样变的DFSP预后较差，具有明显的转移潜能。完整切除是主要治疗方法。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是局部复发或晚期疾病的有效治疗手段。本病例是目前报道的最大乳腺DFSP，伴有纤维肉瘤样变、明确的COL1A1::PDGFB融合基因，以及随后与肿瘤进展相关的17q和22q染色体节段性扩增。

▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》

病 例

患者女，43 岁，因右侧乳腺肿块快速增大就诊。患者六年前的最后一次乳房X线检查未见异常。当时，在右侧乳房下皱襞皮肤内可见一个 2.8 cm的肿块，符合皮脂腺囊肿表现。就诊检查时，肿块大小为 18 cm，未发现腋窝淋巴结肿大。患者不吸烟，无重要既往病史。家族史包括其母亲在 50 多岁时被诊断为雌激素受体（ER）阴性导管原位癌，父方祖母在 70 多岁时被诊断为乳腺癌。超声检查显示一个肿块占据整个乳腺，延伸至皮肤，并可见多个肿大淋巴结，其中最大者皮质增厚达 7 mm。乳腺MRI证实了该肿块，未见下方胸大肌受累或淋巴结肿大的证据。初始活检显示为富于细胞的梭形细胞肿瘤，每 10 个高倍视野核分裂象多达 7 个；活检样本中未发现皮肤隆突性纤维肉瘤（DFSP）中典型可见的漩涡状结构（图1A-C）。免疫组织化学显示多种细胞角蛋白、p63、平滑肌肌动蛋白（SMA）、β-连环蛋白、信号转导和转录激活因子6（STAT6）、S-100蛋白及黑色素瘤标志物均为阴性，CD34阳性。形态学和免疫组织化学结果提示的鉴别诊断包括化生性癌、恶性叶状肿瘤的间质成分以及各种较罕见的肉瘤。鉴于细胞角蛋白和p63阴性，化生性癌的可能性较低，但在小活检样本中无法完全排除。形态学和免疫组织化学结果提示为侵袭性高级别肿瘤，而侵袭性较低的肿瘤（包括韧带样纤维瘤病或结节性筋膜炎）可能性不大。为了进一步诊断和治疗，进行了分子检测。

由于检测panel检测需要一周时间，研究人员对该病例进行了简要MDT讨论，化生性癌在鉴别诊断中可能性较高。若未检测到诊断性分子变异，则考虑进行新辅助化疗和免疫治疗。下一代测序（NGS）分析检测到COL1A1::PDGFB融合基因，证实了皮肤隆突性纤维肉瘤（DFSP）的诊断。腋窝细针穿刺结果为阴性。基因检测未发现致病变异。随后在软组织与肉瘤多学科会议上进行了讨论。建议进行手术切除。尽管也讨论了使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼进行新辅助治疗，但研究人员认为患者是初始手术的合适人选。考虑到明确诊断所花费的时间，且患者不愿意因伊马替尼术前治疗而延迟手术，患者选择进行右侧乳腺根治性切除。手术标本显示肿瘤大小为 18.5 cm的肿瘤，其中梭形细胞呈席纹状至漩涡状结构，符合经典DFSP（图1D-F）；部分区域梭形细胞呈片状和交叉束状排列，伴弥漫性鱼骨样外观，细胞异型性和核分裂象增加，符合纤维肉瘤样转化（图1G-I）。

▲图1 活检和手术切除的肿瘤形态特征

使用全外显子测序（WES）和全转录组测序（WTS）进行的分子检测显示存在COL1A1::PDGFB融合基因（图2A），证实了院内NGS融合panel检测的局限性。CRKL基因扩增是WES/WTS研究中的另一个重要发现。核型图显示1号、5q、8号、12p、12q远端和13号染色体存在拷贝数（CN）增加，以及17q和22q染色体的节段性和局部扩增（图2B、C），还观察到19号染色体的节段性/局部扩增或缺失。

▲图2 患者体内检出的COL1A1::PDGFB融合

讨 论

皮肤隆突性纤维肉瘤（DFSP）的特征是存在17号和22号染色体的独特相互重排，表现为t(17;22)(q22;q13)易位。通过染色体分析还发现，DFSP中常可见包含17q22和22q13染色体区域物质的超数环状染色体，这些染色体会导致上述区域的低水平拷贝数增加。本病例中观察到的17q和22q染色体的节段性及局灶性扩增提示，该肿瘤中可能存在包含17q和22q染色体重排的超数环状染色体。核型图显示，17q和22q周围基因组区域的扩增水平约为拷贝数 5-6，高于文献报道的扩增水平（拷贝数 2-3）。拷贝数增加通常预示基因剂量效应（dosage effect），这种效应有利于肿瘤生长。在一项利用实时聚合酶链反应（PCR）评估 51 例DFSP中PDGFB拷贝数及PDGFB/PDGFRB表达的研究中，未发现基因扩增与PDGFB mRNA表达水平之间存在相关性。然而，该研究报道肿瘤组织中PDGFB基因扩增显著高于正常组织，提示剂量效应在肿瘤发生中起作用。另一项研究报道，DFSP伴纤维肉瘤样变病例的拷贝数改变有增加趋势。最近一项使用PDGFB RNA显色原位杂交（CISH）的研究显示，纤维肉瘤样DFSP的PDGFB表达强于常规DFSP，进一步支持包含该基因的基因组增益与纤维肉瘤样变相关。

该肿瘤中发现的其他事件也是DFSP的复发性事件，包括拷贝数增加和CRKL扩增。本病例存在5q、8号染色体的拷贝数增加，根据Progenetix中包含 21 例样本的小型DFSP队列的拷贝数数据，这些是常见的复发性事件。CRKL是位于22q11染色体的基因，该区域在DFSP中常发生扩增。CRKL是一种研究较少的衔接蛋白，在人乳腺细胞的体外研究中，它与PI3Kβ相互作用，并在调节p110β依赖的PI3K信号通路中起重要作用。

DFSP的特征是CD34阳性染色，且超过 90% 的病例存在COL1A1::PDGFB融合。然而，约 4% 的DFSP病例通过常规荧光原位杂交（FISH）检测为该融合阴性。已报道的其他易位包括t(2;17)、t(9;22)(q32;q12.2)、t(5;8)和t(X;7)。最近，在PDGFB融合阴性病例中发现了涉及PDGFD的新型融合，如COL6A3::PDGFD和EMILIN2::PDGFD。PDGFD阳性DFSP多见于女性，肿瘤好发于躯干部位，尤其是乳腺。因此，对于PDGFB融合阴性的乳腺DFSP，应考虑进行其他重排事件的分子检测，尤其是针对COL6A3::PDGFD融合的检测。

软组织与肉瘤多学科会议讨论了病变完整手术切除（最近切缘约 2 cm）后的病理和分子变异。鉴于病变的侵袭性及约 50% 的纤维肉瘤样变，建议采用辅助放疗以降低局部复发风险。不推荐辅助使用伊马替尼，因尚无数据证明其可带来生存获益，但复发时可考虑使用。基于分子检测结果，有必要对该患者进行更密切的肿瘤复发临床监测。

骨与软组织肿瘤DNA1308+RNA1560基因检测、骨与软组织肿瘤DNA272+RNA1560基因检测、骨与软组织肿瘤DNA160+RNA1560基因检测（NGS方法学）项目，可检测COL1A1::PDGFB融合在内超过1560种已知和未知融合变异，预测可能获益的靶向、免疫、化疗等治疗方案，同时辅助预后和遗传评估。COL1A1::PDGFB融合检测（FISH方法学）也可助力临床精准诊疗。

参考文献：

Liu, L., Dizon, D., DiPetrillo, T.A. et al. Clinicopathological and molecular analysis of a dermatofibrosarcoma protuberans with fibrosarcomatous transformation in the breast. npj Precis. Onc. 9, 107 (2025). https://doi.org/10.1038/s41698-025-00905-w

Tags： COL1A1::PDGFB融合检测助力乳腺「皮肤隆突性纤维肉瘤」鉴别诊断，辅助临床精准诊疗