滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，，具有独特的临床和分子特征。对于接受利妥昔单抗为基础的治疗的患者，结外受累（ENI）提示临床结局较差。研究表明，遗传改变和肿瘤微环境失调是推动ENI和淋巴瘤进展的关键因素，但ENI的分子机制尚不完全清楚。

因此上海交通大学瑞金医院和天津市肿瘤医院开展研究，分析了伴ENI FL患者的临床特征及其分子异质性，证实利妥昔单抗联合来那度胺在克服多部位ENI的不良预后方面显示出潜力。研究近日发表于《Genome Medicine》。

研究方法

患者队列：纳入501例接受利妥昔单抗为基础治疗的新诊断FL患者。

•R-化疗组：接受利妥昔单抗+化疗，共344例。

•R2组：接受利妥昔单抗+来那度胺免疫治疗，共157例。

分子分析：对403例和175例患者分别进行了DNA测序和RNA测序。

外部验证队列：包括85名在中国天津医科大学肿瘤医院接受利妥昔单抗治疗的FL患者。

研究结果

多发结外受累的临床及预后意义

120名患者存在多发ENI，占24%。

与ENI=0或1的患者相比，ENI≥2 与以下因素显著相关：晚期Ann Arbor分期、血红蛋白降低、乳酸脱氢酶升高、β2-微球蛋白升高、受累淋巴结≥5个、淋巴结>6 cm、POD24 高危。

最常见的结外受累部位是骨髓，其次是骨骼和肠道。某些结外部位（如肝与骨髓、肺与皮肤）之间存在显著的共受累现象。

不同治疗方案下，多发ENI患者结局也不同

在R-化疗组中：ENI≥2患者的5年PFS和OS显著差于ENI=0或1的患者。骨髓、骨骼、肝脏、肺部、肾脏/肾上腺 受累是PFS的不良预测因素；肝脏和肾脏/肾上腺受累是OS的不良预测因素。

在R2组中：ENI≥2患者与ENI=0或1患者的5年PFS和OS无显著差异。没有任何结外部位显示出对PFS或OS的显著负面影响。

结论：R2免疫疗法可以克服多发ENI在R-化疗中带来的不良预后影响。

与多发ENI相关的致癌突变和信号通路改变

与ENI=0/1的患者相比，ENI≥2的患者以下基因突变频率显著更高：KMT2D、CREBBP、CARD11、STAT6。这些突变与表观遗传调控、免疫相关通路和脂质代谢的改变密切相关。在外部验证队列中观察到了相同的突变富集模式。

与多发ENI相关的肿瘤微环境改变

基因表达分析显示，ENI≥2的患者中，免疫相关通路和脂质代谢相关基因显著下调。肿瘤免疫表型分析显示，ENI≥2患者的肿瘤微环境中CD4+ T细胞、巨噬细胞和NK细胞的活性评分显著降低。ENI≥2还与MHC I类和II类分子 的表达下调相关，表明存在免疫监视缺陷。

总结

核心发现：多发ENI与高肿瘤负荷和特定的分子特征相关，导致对传统R-化疗反应不佳，但其不良预后可被R2免疫疗法克服。

分子机制：KMT2D、CREBBP、CARD11、STAT6 等基因突变通过影响表观遗传、免疫应答和脂质代谢，驱动FL的结外播散。多发ENI患者的肿瘤微环境呈现出免疫抑制状态。

治疗启示：利妥昔单抗+来那度胺 通过调节T细胞、巨噬细胞、NK细胞功能以及上调MHC表达，重塑肿瘤微环境，从而有效对抗多发ENI。针对ENI相关突变（如CARD11/NF-κB通路）的靶向治疗可能与R2方案有协同作用。

临床意义：该研究为R2方案作为具有多发ENI的高危FL患者的一线治疗提供了强有力的理论和实践依据。未来的临床试验设计和预后模型应充分考虑ENI及其分子基础。

参考文献

Li, RC., Tang, W., Zhang, HL. et al. Clinical characteristics and molecular heterogeneity in Follicular lymphoma with extranodal involvement. Genome Med 17, 131 (2025). https://doi.org/10.1186/s13073-025-01557-y

Tags： 【Genome Med】瑞金和天肿开展研究探索结外受累滤泡淋巴瘤的临床特征及分子异质性