巨灶型多发性骨髓瘤（macrofocal multiple myeloma，MFMM）是一种罕见的多发性骨髓瘤（MM）亚型，其特征为发病年龄年轻、低肿瘤负担和预后较好。由于病例稀少，MFMM的定义尚未在国际上标准化，分子水平的研究也存在空白。MFMM主要使用两种定义：IMWG定义（下文称定义1），骨髓浆细胞 <10%，伴多发溶骨性病变/浆细胞瘤；CMWG定义（定义2），骨髓浆细胞<20%，伴多发溶骨性病变/浆细胞瘤，且无贫血、肾功能不全或高钙血症。但尚不清楚哪个定义更具代表性。

因此国内学者开展研究，在上海长征医院的患者中筛查了1640例MM患者，旨在描述其中MFMM的临床和基因组特征，并探讨其独特的分子机制。研究近日发表于《Haematologica》，共同通讯作者为杜鹃教授、侯健教授和傅卫军教授。

研究方法&结果

研究方法

该单中心、回顾性研究纳入2013-2023年1640例MM患者，从中筛选MFMM患者， 其中95例符合定义1，130例符合定义2。为了评估 MFMM 的临床特征、实验室指标以及生存情况，将 95 例 MFMM（定义 1）与同期 190 例典型 MM 对照病例（比例为 1：2）进行对比分析，对比临床特征、细胞遗传学、治疗反应、生存数据。此外对9例MFMM患者进行了WES分析。

两个诊断标准的比较

定义1和定义2患者的诱导方案(P=0.95)和外周血移植率(33.7%% vs 32.3%，P=0.828)无显著差异，PFS和OS也无显著差异，但定义1的PFS有更好的趋势（78.6 vs 64.6个月，P=0.239）。

在定义2中，骨髓浆细胞<10%的患者PFS显著优于≥10%但<20%的患者（78.6 vs 45.8个月，P=0.001），而OS相似。

结论：支持将定义1作为更具预后区分度和临床代表性的诊断标准。

MFMM vs 典型MM的临床特征

MFMM患者较年轻（中位年龄58岁 vs 63岁），血小板计数（197×10⁹/L vs 171.5×10⁹/L；P<0.001）和白蛋白水平较高（37.9 g/L vs 35 g/L，P<0.001），而单克隆蛋白（M蛋白；2.47 g/L vs 19.2 g/L，P<0.001）、血清游离轻链（94.84 vs 856.34 mg/L，P<0.001）、尿轻链（18.71 vs 326 mg/L，P<0.001）和β2-微球蛋白水平（2.17 vs 4.31 mg/L，P<0.001）较低。此外，MFMM患者较少出现LDH异常（13.7% vs 27.9%，P=0.006）、贫血（血红蛋白≤100g/L；11.6% vs 64.7%, P<0.001）、肾功能不全（血清肌酐≥177umol/L；1.1% vs 17.4%, P<0.001）和高钙血症（>2.65mmol/L；1.1% vs 16.8%, P<0.001）。

细胞遗传学特征：MFMM患者中1q21 gain（37.9% vs 61.1%，P=0.006）、t(11;14)（3.2% vs 14.2%，P=0.01）、高危细胞遗传学异常（44.2% vs 68.4%，P=0.004）和“双打击”（3.2% vs 11.6%，P=0.033）的发生率较低。

分期：ISS III期（2.1% vs 36.3%, P<0.001）、R-ISS III期（2.1% vs 20.0%, P<0.001）、R2-ISS III/IV期（21.1% vs 68.4%, P<0.001）比例显著更低。

临床表现：MFMM患者中82.1%存在骨外多发性骨髓瘤（EMD），显著高于典型MM（37.4%）。MFMM患者多发性溶骨病变（≥5个部位）的发生率也较高（83.2% vs 60%）。

生存结局：MFMM患者的中位无进展生存期（PFS）为78.6个月，显著长于典型MM的28.6个月（P < 0.001）。总生存期（OS）在MFMM患者中尚未达到，而典型MM为69.9个月（P <0.001）。

治疗和移植：MFMM患者更常接受外周血干细胞移植（PBSCT）（33.7% vs 22.1%, P =0.036），且发病年龄更年轻。

疾病进展模式：36 名进展患者中仅有 8 名（22.2%）发展为典型MM，多数MFMM患者在进展时并未转化为典型MM，提示其进展模式可能是“转移式”而非“髓内扩张式”，且生长模式较为惰性。

预后：在MFMM患者中，R-ISS是PFS和OS的预后影响因素。

MFMM vs 典型MM的分子特征

突变特征：全外显子测序（WES）分析显示，MFMM患者中存在三种突变特征，包括与年龄相关的突变特征（COSMIC v2 signature 1）和DNA错配修复缺陷相关的突变特征（COSMIC v2 signature 6）。

驱动基因突变：MFMM患者中67个已知MM驱动基因中的大多数缺失，提示其具有独特的突变基因谱。研究发现8个高频突变基因（≥10%），其中ANKRD26、CDHR1、PNMA3、CENPO和UBR5五个基因在MFMM中独有。

总结

MFMM是一种具有独特临床和分子特征的MM亚型，定义1是更合适的诊断标准。其特征包括发病年龄年轻、低肿瘤负担、较好的预后和独特的分子特征。这些发现支持将MFMM视为MM中的一个独立亚型，并为其管理策略的制定提供了依据。

该研究首次通过WES揭示MFMM的独特基因组图谱。为MFMM的诊断标准化和精准治疗提供了依据。呼吁未来进行多中心前瞻性研究以验证结果并探索靶向治疗潜力。

参考文献

Jin Liu, Jianling Fan, Xinyi Zhou, Xi Chen, Xiaoli Hu, Haiyan He, Lina Jin, Weijun Fu, Jian Hou and Juan Du. Clinical and genomic features of macrofocal multiple myeloma: a distinct profile. Haematologica. 2025 Oct 23. doi: 10.3324/haematol.2025.288535

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