目前肺癌的靶向药已经主推第三代靶向药，奥希替尼是第三代靶向药的代表，已经被广泛用于一线或二线治疗。尽管治疗效果不错，但是靶向药的关键问题仍然是耐药，在AURA和FLAURA临床研究中，已经发现7%到22%的肺癌患者存在797位点突变（统称为C797X突变），这里比较代表性的是C797S突变，迄今还没有针对EGFR基因C797X的标准疗法。而且根据C797X与T790M的关系，还存在着顺式构型、反式构型的类别，目前对于这些突变的治疗多数来自一些文献案例报道，最近有一篇新的研究综合了一些研究数据，癌度给大家做一下分析和解读。

参考文献刊例图

一、EGFR基因C797X的突变，耐药后的出路

研究者从9个中心筛选患者，主要是通过基因检测分析找到奥希替尼治疗耐药后的患者，确定这些患者存在EGFR基因的C797X突变。一共有365名EGFR基因C797X突变的患者，根据C797X与T790M突变的关系分为了四种亚型。分别是顺式构型（占比75.3%）、反式构型（占比6.4%）、顺式和反式构型同时存在（占比10.4%）和仅有C797X（占比7.9%）。从这个数据看情况不是很好，因为顺式构型出现的概率实在是太高了。

从临床的治疗效果来看，顺式和反式构型同时存在的情况下，患者在先前治疗和后续治疗以及总生存方面都比较差，最初的治疗中位无进展生存期仅有7.7个月，后续治疗中位无进展生存期仅有1个月，这也很好理解，因为如果患者出现了两种构型同时存在，这意味着没什么药物和措施了。

在C797X和T790M的顺式构型中，患者使用靶向药布格替尼（AP26113）联合西妥昔单抗会有比较好的生存期，中位无进展生存期达到了11个月，这个数据应该说是比较不错的。当然我们也知道对于反式构型的患者可以使用第一代和第三代靶向药联合治疗，但是需要注意治疗过程中癌细胞会进化，也就是出现亚型转化，比如从反式构型转化为顺式构型。这也提醒大家要注意，后续如果不能从现有治疗措施获益，就需要及时进行基因检测，以明确患者的基因突变信息，及时进行靶向药的调整。癌度目前的基因检测有众多团购福利计划，欢迎大家联系咨询。

典型患者治疗期间的基因突变、治疗时间

如上图所示，患者在治疗期间基因突变信息会不断出现变化，为此就需要根据患者体内实际肿瘤基因突变的情况，不断调整治疗方案，以最大化获得治疗益处。

二、讨论和启示

这个文献报道我们也是第一次能了解到顺式构型的患者，通过布格替尼联合西妥昔单抗可以实现中位无进展生存期11个月的好效果，尽管没有大样本的临床试验，但是这些数据也值得进行考虑了。需要提醒大家注意的是西妥昔单抗即将过专利保护期，国产仿制药将会出现，这将会降低这个药物的价格，但是相关的临床试验就不一定有药企愿意开展。所以如果想等比较全面的大样本临床试验数据，这会是比较漫长，或者根本就等不到。

肿瘤治疗期间的基因突变进化

C797X和T790M的构型经常容易出现转变，这可能是反映了肿瘤细胞在相应的治疗压力下，它们采取了不同的适应性策略。但是千万注意别进化出两种构型同时存在的情况，如果出现了这种情况癌细胞就比较复杂，往往对多种治疗措施都耐药，此时患者的体质往往不适合化疗、免疫治疗，生存期预计不会是很好。所以如果您想避免这种情况，那就尽量在患者体质比较好的时候用上化疗、PD-1等治疗，去冲一下比较乱七八糟的基因突变，如果这些乱七八糟的基因突变都成了气候了，相信那个时候也不具有化疗的治疗时机了。这一点尤其请大家注意。

参考文献：

Lu C,  et al., Allelic context of EGFR C797X mutant lung cancer defines four subtypes with heterogeneous genomic landscape and distinct clinical outcomes, Journal of Thoracic Oncology (2023)

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